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二甲雙胍抗腫瘤機(jī)制的研究進(jìn)展 1 主要內(nèi)容 研究背景 抗腫瘤機(jī)制 研究的局限性與前景 二甲雙胍 一 二 三 1 1背景介紹 二甲雙胍是臨床治療2型糖尿病的常用藥物之一 近年來(lái) 大量研究表明二甲雙胍除具有降糖作用外 還有抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用 因而可以降低2型糖尿病患者惡性腫瘤的發(fā)生率和死亡率 這使得二甲雙胍成為抗腫瘤的研究熱點(diǎn) 但其具體機(jī)制卻未得到完全闡明 因此 根據(jù)最新研究成果 本綜述將對(duì)二甲雙胍的抗腫瘤機(jī)制進(jìn)行說(shuō)明 3 二 抗腫瘤機(jī)制 2 1通過(guò)激活A(yù)MPK途徑抗腫瘤 腺苷活化蛋白激酶 adenosinemonophosphate activatedproteinkinase AMPK 是一種絲氨酸 蘇氨酸蛋白酶 在進(jìn)化上高度保守 在能量缺乏時(shí)被激活 而在能量過(guò)度時(shí)被抑制 AMPK由三個(gè)亞基組成 催化亞基 和兩個(gè)調(diào)節(jié)亞基 和 AMPK 亞基上第172位蘇氨酸殘基磷酸化后形成的p AMPK是AMPK活化的形式 當(dāng)細(xì)胞在代謝應(yīng)激下 胞內(nèi)AMP的水平升高或者AMP ATP的比例上升 AMP通過(guò)與 亞基結(jié)合 促進(jìn) 亞基上第172位蘇氨酸殘基的磷酸化并抑制其解磷酸化 激活 亞基從而激活A(yù)MPK 5 2 1通過(guò)激活A(yù)MPK途徑抗腫瘤 AMPK的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu) 6 間接激活途徑 2 1通過(guò)激活A(yù)MPK途徑抗腫瘤 7 直接激活途徑 2 1通過(guò)激活A(yù)MPK途徑抗腫瘤 激活后的AMPK 使其下游的靶蛋白mTO 活性下降 下游靶分子核糖體蛋白S6激酶 P70S6K 和真核細(xì)胞啟動(dòng)子4E結(jié)合蛋白1 4E BP1 等的磷酸化水平 使mRNA翻譯受抑 使胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成下降 進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞多種細(xì)胞活動(dòng) 抑制其生長(zhǎng) 8 眾所周知 細(xì)胞分裂分為如下4期 即G1期 S期 G2期 M期 二甲雙胍通過(guò)下調(diào)細(xì)胞周期蛋白D1 cyclinD1 細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶4 cyclin dependentkinase4 CDK4 和CDK6的表達(dá) 以及降低視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白 retinoblastomaprotein Rb 磷酸化水平 導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞阻滯于G0期 G1期 從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖 2 2二甲雙胍促使細(xì)胞周期停滯 9 Tomic等人的研究表明 二甲雙胍誘導(dǎo)的抑制黑色素瘤細(xì)胞現(xiàn)象中 自噬起到了很大的作用 我們猜想 二甲雙胍能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生自噬效應(yīng) 在這個(gè)過(guò)程中 腫瘤細(xì)胞代謝過(guò)程發(fā)生變化 壞死較少 并且對(duì)周?chē)尫诺难仔砸蜃訙p少 導(dǎo)致了微環(huán)境VEGF等生長(zhǎng)因子釋放的減少 從而充當(dāng)抑癌因子的作用 2 3二甲雙胍的自噬抗腫瘤機(jī)制 10 大量流行病學(xué)調(diào)查及實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)提示胰島素抵抗 高胰島素血癥及細(xì)胞膜上胰島素受體異常都可能導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)異常 從而發(fā)生腫瘤 IGFs是有絲分裂原 與腫瘤的發(fā)生有很大關(guān)系 而高胰島素水平會(huì)改變IGF 1軸加速已存在的癌癥病灶進(jìn)展 因此 二甲雙胍可以通過(guò)降血糖的作用下調(diào)胰島素和IGF 1的量 從而作用于腫瘤細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用 2 4降低循環(huán)中胰島素和IGFs 11 Hadad等在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)二甲雙胍加入后僅2h 2種乳腺癌細(xì)胞系均出現(xiàn)了AMPK和ACC磷酸化增多 因此認(rèn)為 二甲雙胍引起乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)抑制和細(xì)胞周期停在G1期的現(xiàn)象可能部分由于ACC磷酸化介導(dǎo) Bhalla等在非糖尿病小鼠的肝癌模型研究中觀(guān)察到 二甲雙胍能降低小鼠模型中肝內(nèi)脂肪的合成 進(jìn)一步論證了二甲雙胍在肝內(nèi)脂酸合成的多個(gè)環(huán)節(jié)中起重要作用 如抑制ACC活性 磷酸化ACC 抑制脂肪酸合酶等 2 5降低循環(huán)中胰島素和IGFs 12 腫瘤干細(xì)胞假說(shuō)認(rèn)為 腫瘤干細(xì)胞是一種腫瘤中極少量存在的具有固有抗藥性和多向分化能力的細(xì)胞 其與腫瘤的侵襲 轉(zhuǎn)移 復(fù)發(fā)及耐藥相關(guān) Shank等的實(shí)驗(yàn)表明二甲雙胍不僅可有效抑制卵巢癌細(xì)胞株和患者瘤體細(xì)胞體外形成干細(xì)胞球的能力 還能限制小鼠皮下ALDH 的卵巢癌干細(xì)胞移植瘤的生長(zhǎng) Gou等特別研究了低濃度二甲雙胍 治療量的患者血漿和組織中藥物濃度 對(duì)于胰腺癌細(xì)胞及其干細(xì)胞 CD133 的影響 結(jié)果顯示低濃度二甲雙胍對(duì)CD133 胰腺癌干細(xì)胞的增殖存在抑制效應(yīng) 基于此 我們認(rèn)為 二甲雙胍確實(shí)存在對(duì)腫瘤干細(xì)胞的抑制作用 且隨著認(rèn)識(shí)的深入 該抑制作用將成為抗腫瘤治療的新手段 具有重要的研究?jī)r(jià)值 2 5殺傷腫瘤干細(xì)胞 13 三 研究的局限性與前景 3 1研究的局限性 15 盡管目前二甲雙胍抗腫瘤效應(yīng)仍處于實(shí)驗(yàn)研究及流行病學(xué)研究階段 并未進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)階段 但隨著人們認(rèn)識(shí)和研究的深入 二甲雙胍巨大的臨床應(yīng)用價(jià)值終會(huì)體現(xiàn) 并將有望使其成為新興的廣泛抗腫瘤藥物 為廣大腫瘤患者帶來(lái)福音 3 2前景展望 16 1 Dowling J GoodwinPJ StambolicV Understandingthebenefitofmetforminuseincancertreatment J BMCMed 2011 9 33 2 Vazquez MartinA Oliveras FerrarosC CufiS etal Metforminactivatesanataxiatelangiectasiamutated ATM Chk2 regulatedDNAdamage likeresponse J CellCycle 2011 10 9 1499 1501 3 TomicT BottonT CerezoM etal Metformininhibitsmelanomadevelopmentthroughautophagyandapoptosismechanisms J CellDeathDis 2011 2 e199 4 HadadSM HardieDG AppleyardV etal Effectsofmetforminonbreastcancercellproliferation theAMPKpathwayandthecellcycle J ClinTranslOncol 2014 16 8 746 752 5 BhallaK HwangBJ DewiRE etal Metforminpreventslivertumorigenesisbyinhibitingpathwaysdrivinghepaticlipogenesis J CancerPrevRes Phila 2012 5 4 544 552 6 ShankJJ YangK GhannamJ etal Metformintargetsovariancancerstemcellsinvitroandinvivo J GynecolOncol 2012 127 2 390 397 參考文獻(xiàn) 17 7 GouS CuiP LiX etal LowconcentrationsofmetforminselectivelyinhibitCD133 cellproliferationinpancreaticcancerandhaveanticanceraction J PLoSOne 2013 8 5 e63969 8 Han B etal Metformininhibitsthyroidcancercellgrowth migration andEMTthroughthemTORpathway TumourBiol 2015 36 8 p 6295 304 9 O Brien A J etal SalicylateactivatesAMPKandsynergizeswithmetformintoreducethesurvivalofprostateandlungcancercellsexvivothroughinhibitionofdenovolipogenesis BiochemJ 2015 469 2 p 177 87 10 Han G etal AMPK mTOR mediatedinhibitionofsurvivinpartlycontributestometformin inducedapoptosisinhumangastriccancercell CancerBiolTher 2015 16 1 p 77 87 11 陳旭 沈宇輝與張偉濱 二甲雙胍抗腫瘤效應(yīng)及其機(jī)制的研究進(jìn)展 診斷學(xué)理論與實(shí)踐 2015 03 第270 274頁(yè) 12 陳兆煜 王連唐與陳雁揚(yáng) 二甲雙胍通過(guò)激活腺苷酸活化蛋白激酶 AMPK 的抗腫瘤機(jī)制 中國(guó)肺癌雜志 2013 08 第427 432頁(yè) 參考文獻(xiàn) 18 19