吉非替尼的生產(chǎn)工藝設(shè)計.doc
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目 錄 一、目標(biāo)化合物的概述 1 二、目標(biāo)化合物已有合成路線簡介 2 三、目標(biāo)化合物已有合成路線優(yōu)劣分析 7 四、目標(biāo)化合物新合成路線設(shè)計 9 五、吉非替尼步驟工藝流程設(shè)計及工藝流程操作簡述 10 六、總結(jié) 13 參考文獻(xiàn) 14 一 目標(biāo)化合物的概述 1. 簡介 吉非替尼(Gefitinib),又名易瑞沙(Iressa)是由AstraZneneca公司開發(fā)的一種新型抗腫瘤藥物,它是針對EGFR蛋白酪氨酸激酶的口服小分子抑制劑。易瑞沙(zDl839)分子在1994年被發(fā)現(xiàn),在后來的一些列研究中發(fā)現(xiàn),hessa分子可以抑制頭頸部癌、直腸癌、前列腺癌、乳腺癌等NSCLC細(xì)胞的生長及存活。2002年經(jīng)日本厚生省批準(zhǔn)在日本首次上市,用于治療不可手術(shù)或者轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的非小細(xì)胞肺癌。吉非替尼在美國及澳大利亞被獲準(zhǔn)上市的時間是2003年5月,作為三線單一治療晚期NSCLC藥物,它是第一個用于實體瘤治療的小分子蛋白酪氨酸激酶抑制類抗癌藥物。2003年中國抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會對不能手術(shù)的NSCLC的治療指引中提出:Iressa推薦用于治療局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌含鉑類方案及Docetaxel化療失敗的病人。2005年2月25日經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)正式批準(zhǔn)在中國上市(商品通用名:吉非替尼),用于治療已經(jīng)接受過化學(xué)治療或者不能接受化療的局部晚期非小細(xì)胞肺癌或者轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。 2. 理化性質(zhì) 吉非替尼的化學(xué)名是:4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基-6-(3-異構(gòu)亞丙氧基)喹唑琳,是一種合成的苯胺喹唑琳化合物,分子式為C22H24CIFN403,結(jié)構(gòu)式見下圖1,相對分子量為446.90,性狀為白色粉末。其溶解性如下:完全溶于二甲亞砜和冰醋酸,可溶于嘧啶,微溶于四氫呋喃、乙醇、甲醇、乙酸乙酯和乙腈。 圖1 吉非替尼的結(jié)構(gòu)式 二 目標(biāo)化合物已有合成路線簡介 查閱已有吉非替尼合成文獻(xiàn),總結(jié)得出吉非替尼合成方法有如下六種。 方法一: 圖2 方法一路線圖 該方法以4,5-二甲氧基鄰氨基苯甲酸為起始原料,與甲酰胺進(jìn)行Niementowski環(huán)合,然后用甲磺酸和L-蛋氨酸選擇性脫去6位上的甲基得到6-羥基-7-甲氧基喹唑啉-4-(3H)-酮,然后用乙酸酐將羥基酰化進(jìn)行保護(hù),經(jīng)氯化后得4-氯喹唑啉,再與3-氯-4-氟苯胺發(fā)生芳胺親核取代反應(yīng),然后脫除6位上的乙酰基保護(hù),與N-嗎琳丙基氯進(jìn)行取代反應(yīng),共經(jīng)過了七步反應(yīng)得到目標(biāo)化合物。此路線所需原料價格昂貴,需要用大量L-蛋氨酸和甲磺酸進(jìn)行區(qū)反應(yīng)需要用到的氯化試劑是二氯亞砜、三氯氧磷等,這些氯化試劑具有高危險性、高污染性,不是環(huán)境友好型反應(yīng)。羥基的處理上,需要進(jìn)行保護(hù)和脫保護(hù),從而使得整個反應(yīng)路線冗長復(fù)雜,總產(chǎn)率不高,因此進(jìn)行工業(yè)化大生產(chǎn)的難度很大。 方法二: 圖三 方法二路線圖 該方法以3-羥基-4-甲氧基苯甲醛為原料,經(jīng)還原縮合、氧化、側(cè)鏈烷基化、硝化、還原、關(guān)環(huán)、經(jīng)氯化得到4-氯喹唑啉,再和3-氯-4-氟苯胺發(fā)生親核取代,共經(jīng)八步反應(yīng)合成吉非替尼。此路線已經(jīng)中試,但也用到高危險、高污染的鹵化試劑,并且反應(yīng)步驟較長,總收率偏低。 方法三: 圖四 方法三路線圖 此法起始原料為3,4-二甲氧基苯甲酸,經(jīng)過硝化反應(yīng)、脫甲基化反應(yīng)、硝基還原、關(guān)環(huán)反應(yīng)、氯化、芳胺的親核取代以及側(cè)鏈羥基的烷氧基化等七步反應(yīng)制得吉非替尼。此合成路線要選擇性的把甲氧基羥基化,不好控制。氯代用到鹵化試劑二氯亞砜、三氯氧磷等高危險、高污染,對環(huán)境不友好。此外反應(yīng)經(jīng)七步,步驟較長,影響總體收率。 方法四: 圖五 方法四路線圖 這種方法用3-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯作為起始反應(yīng)物,首先通過側(cè)鏈取代烷氧基化, 將3-嗎琳丙氧基引入反應(yīng)物中,然后再經(jīng)硝化反應(yīng)、還原反應(yīng)、關(guān)環(huán)反應(yīng)、氯化、芳胺的親核取代共六步合成反應(yīng)最終制得目標(biāo)產(chǎn)物吉非替尼。優(yōu)點是合成步驟相對較少,總產(chǎn)率會提高,但由于此合成過程仍要用到較多的二氯亞砜、三氯氧磷等高危險性和高污染的鹵化試劑,不是環(huán)境友好的合成路線。 方法五: 圖六 方法五路線圖 該路線以3-羥基-4-甲氧基苯甲醛為原料,經(jīng)還原縮合、側(cè)鏈烷氧基化得到反應(yīng)的中間體,避免了羥基的保護(hù)和去保護(hù)以及高危險、高污染的鹵化試劑的使用,降低了環(huán)境污染,簡化了操作。 方法六: 1. 2. 圖七 方法六路線圖 此兩種方法是2010年中文專利CNl01638398A提出的最新方法,是以一種脒類化合物作為中間體來制備吉非替尼的,優(yōu)點是在制備吉非替尼的喹唑啉環(huán)收率較高。但無論是法1還是法2,其原料都不是廉價易得的,原料本身的合成就是一個問題。 3、 目標(biāo)化合物已有合成線路優(yōu)劣分析 縱觀上述六種合成路線,比較其優(yōu)缺點。我們可以看到,路線一以4,5二甲基-2一氨基苯甲酸為原料,經(jīng)過環(huán)合、脫甲基、乙酰化、氯化、胺基化、水解、縮合、等反應(yīng)得到吉非替尼。首先以4,5二甲基-2-氨基苯甲酸與鹽酸甲脒或醋酸甲脒環(huán)合形成喹唑啉化合物。再與L-甲硫氨基酸選擇性脫掉甲基,用醋酸酐保護(hù),再進(jìn)行氯化,與3-氯4-氟苯胺進(jìn)行胺化,脫去保護(hù)基,然后與嗎啉的氯化物反應(yīng)。經(jīng)L-甲硫氨基酸選擇性脫甲氧基得到6一羥基-7-甲氧基喹唑啉-4-酮,將羥基用醋酐保護(hù)后氯代得到4.氯喹唑啉,再經(jīng)芳胺的親核取代,脫保護(hù)以及側(cè)鏈烷氧基化得到目標(biāo)化合物。此合成路線原料昂貴,區(qū)域選擇性去甲基需要消耗較多的L-甲硫氨酸和不可回收的甲烷磺酸,氯代反應(yīng)需要用到高危險性,高污染的鹵化試劑如二氯亞砜,三氯氧磷等。并且合成過程中,羥基需要保護(hù)和去保護(hù),從而使得整個反應(yīng)路線較長,不適合工業(yè)化大生產(chǎn)。此路線的缺點是步驟太多,甲烷磺酸的消耗較大,使得總產(chǎn)率不高,有待工藝優(yōu)化、改進(jìn)。 路線二以3-羥基4-甲氧基苯甲醛為原料,在甲酸鈉、甲酸、硫酸羥胺的條件下氰基化。與其他的路線的不同之處是其先將帶有嗎啉的脂肪鏈在主化合物上。方法是在DMF溶劑與嗎啉的氯化物反應(yīng),然后進(jìn)行硝化。再將硝基還原成為氨基、再氰基進(jìn)行酰胺化。合成化合物7在進(jìn)行環(huán)合,環(huán)合產(chǎn)物用氯化亞砜進(jìn)行氯化。最后再與3-氯-4-氟苯胺反應(yīng)形成吉非替尼。與其他的路線相比,我們能看出,本路線的最大的優(yōu)點是選擇性很好,中間副產(chǎn)物很少產(chǎn)生,有利于產(chǎn)物的純化,能得到很高純度的吉非替尼。本合成方案的另一個優(yōu)點就在于吉非替尼全合成過程中很好的避免了高危險的鹵化試劑如氯亞砜,三氯氧磷等的使用,硝基還原使用的是鐵粉、鋅粉、鈀碳或連二亞硫酸鈉,此路線反應(yīng)選擇性較好。但我們也看見了因其路線過長,原料較貴、不易獲得,造成了其工業(yè)化上的的急困難。 路線三以3,4一二甲基苯甲酸為原料經(jīng)硝化硝化、脫甲基、還原、關(guān)環(huán)、氯代、氨解,然后烴基化得到吉非替尼。此路線還是有反應(yīng)步驟長的缺點。硝化時產(chǎn)生副產(chǎn)物,這與苯環(huán)的取代基的定位效應(yīng)有關(guān),只有很好的控制反應(yīng)條件才能得到很好的硝化產(chǎn)物。氯代仍用到高危險性,高污染的鹵化試劑二氯亞砜,三氯氧磷等,且氯代這一步的副反應(yīng)較多,收率低。且在氯代這一步副反應(yīng)較多,收率不理想。此路線的反應(yīng)困難很大,從路線的設(shè)計上就有許多困難,所以國內(nèi)外的文獻(xiàn)報道極少,只能作為一種理論上的假象路線來使用,應(yīng)用的價值很低。 路線四以3-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯為原料,首先通過側(cè)鏈烷氧基化,引入3-嗎啉丙氧基,然后再經(jīng)硝化,還原,關(guān)環(huán),氯代,芳胺的親核取代等六步反應(yīng)合成吉非替尼。但由于此合成過程硝化的副產(chǎn)物較多,很難純化,不是環(huán)境友好的合成路線,路線較長。也給其工業(yè)化帶來了困難。與其他路線的不同之處在于,該路線采用了先連接脂肪側(cè)鏈,避免了后面氯化副產(chǎn)物的產(chǎn)生,是一種很好的解決氯化中副產(chǎn)物的方法。在這里我們能看到,與路線2相同,同樣的存在硝化副產(chǎn)物過多的問題,反應(yīng)條件很難控制。不利于工業(yè)化的大生產(chǎn)。 路線五以3-羥基-4-甲氧基苯甲醛為原料,經(jīng)還原縮合、側(cè)鏈烷氧基化得到反應(yīng)的中間體,通過于制得的西佛堿中間體直接成環(huán)并合成吉非替尼。避免了羥基的保護(hù)和去保護(hù)以及高危險、高污染的鹵化試劑的使用,降低了環(huán)境污染,簡化了操作。但在制取西佛堿中間體反應(yīng)條件難于控制,收率較低。不利于工業(yè)化生產(chǎn)。 路線六是以一種脒類化合物作為中間體來制備吉非替尼的,優(yōu)點是在制備吉非替尼的喹唑啉環(huán)收率較高。但無論是法1還是法2,其原料都不是廉價易得的,原料本身的合成就是一個問題。此路線的反應(yīng)困難很大,從路線的設(shè)計上就有許多困難,所以國內(nèi)外的文獻(xiàn)報道極少,只能作為一種理論上的假象路線來使用,應(yīng)用的價值很低。 4、 目標(biāo)化合物新合成線路設(shè)計 縱觀上述六種合成路線,比較其優(yōu)缺點。本文總結(jié)出以4,5-二甲氧基鄰氨基苯甲酸、3-羥基-4-甲氧基苯甲醛、3,4-二甲氧基苯甲酸等為原料合成吉非替尼的六種方法,從原料易得、成本、產(chǎn)率、環(huán)保角度出發(fā),并結(jié)合具體實驗條件采用了以3-羥基-4-甲氧基苯甲醛為起始原料來合成目標(biāo)產(chǎn)物。,在甲酸、甲酸鈉、鹽酸羥胺作用下將醛基轉(zhuǎn)化為氰基得到3-羥基-4-甲氧基苯甲氰(Ⅲ)。化合物Ⅲ在DMF中、碳酸鉀存在下與N-(3-氯丙基)嗎啉反應(yīng)得4-甲氧基-3-(3-嗎啉基)丙氧基苯甲氰(IV)?;衔铫艚?jīng)硝化得到2-硝基-4-甲氧基-5-(3-嗎啉基)丙氧基苯甲氰(V)。再將硝基還原成氨基得到2-氨基-4-甲氧基-5-(3-嗎啉基)丙氧基苯甲氰(V1)?;衔铫雠cDMF-DMA反應(yīng)得到N’-{2-氰基-5-甲氧基-4-[3-(3-嗎啉基)丙氧基]苯基}N,N-二甲基甲脒(Ⅶ)。化合物Ⅶ與3-氯-4-氟苯胺反應(yīng)得到目標(biāo)化合物4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉(I)。中間經(jīng)過取代、側(cè)鏈烷氧基化、硝化、還原、成環(huán)等六步反應(yīng),避免了一些基團(tuán)的保護(hù)與脫保護(hù),各步實驗條件溫和,對環(huán)境污染較少。 圖八 新合成路線圖 五、吉非替尼步驟工藝流程設(shè)計及工藝流程操作簡述 1、工藝流程設(shè)計 本設(shè)計的生產(chǎn)工藝的操作方式采用的是間歇操作, 整個工藝總體上分為六個工段,包括取代、烷氧基化、還原、 硝化、氨解、環(huán)合六個單元反應(yīng),和過濾、水洗、干燥、減壓蒸餾、萃取、洗脫、溶劑回收等一系列單元過程。以方框和圓框分別表示單元過程及單元反應(yīng),以箭頭表示物料和載能介質(zhì)流向,該設(shè)計的生產(chǎn)工藝流程方框圖如下所示: 氯化鈉 鹽酸羥胺 3-羥基-4-甲氧基苯甲醛 吉非替尼粗產(chǎn)品 過濾干燥 3-氯-4-氟苯胺 成環(huán) 化合物Ⅶ 回收甲醇 油水分離器 減壓蒸餾 取代 DMF-DMA 化合物VI 洗脫 減壓蒸餾 H2S04和HN03 HAc 萃取干 燥 氨解 化合物V 重結(jié)晶 萃取蒸餾 硝化 化合物IV 萃取干燥 減壓蒸餾 烷氧基化 化合物Ⅲ 過濾,水洗,干燥 干燥 N-(3-氯丙基)嗎啉和DMF Na2S204 冰浴 取代 甲酸 甲酸鈉 2、工藝流程操作簡述 1. 3-羥基-4-甲氧基苯甲氰(Ⅲ)的合成 將3-羥基-4-甲氧基苯甲醛、甲酸鈉和甲酸加入到三口瓶中,加熱至85℃。將鹽酸羥胺加入到反應(yīng)液中,于85℃攪拌反應(yīng)5 h,冷至室溫,加入氯化鈉溶液。過濾,水洗,干燥,得到白色固體即化合物Ⅲ。 2. 2 ,4-甲氧基-3-(3-嗎啉基)丙氧基苯甲氰(IV)的合成 將化合物Ⅲ、N-(3-氯丙基)嗎啉(自制)和DMF加入到三口瓶中,加熱至85℃反應(yīng)10 h。減壓蒸餾溶劑,剩余物加入100mL水,用CH2C12萃取3次,無水MgSO4。干燥,旋干溶劑,得到金黃色粘性液體即化合物IV,直接用于下一步反應(yīng)。 3. 2-硝基-4-甲氧基-5-(3-嗎啉基)丙氧基苯甲氰(V)的合成 在250mL三口燒瓶中加入化合物IV和HAc,將反應(yīng)液置于冰浴中,緩慢加入H2S04和HN03的混合溶液。緩慢升溫至室溫,攪拌反應(yīng)50 h。加入200mL水稀釋,用50%NaOH溶液調(diào)pH值至11,生成大量黃色固體。加入CH2C12至混合溶液中以溶解黃色固體。分離有機(jī)相,水相用CH2C12萃取。合并有機(jī)相,水洗有機(jī)相3次,無水MgSO4干燥,蒸除溶劑,所得黃色固體用乙酸乙酯重結(jié)晶,得到黃色固體即化合物V。 4. 2-氨基-4-甲氧基-5-(3-嗎啉基)丙氧基苯甲氰(VI)的合成 在250mL三口燒瓶中加入化合物V、Na2S204和水。室溫攪拌2 h,加熱至50℃攪拌過夜。然后升溫至70℃,在2 h內(nèi)緩慢滴加濃HCL,繼續(xù)加熱1 h。冷至室溫,用50%NaOH水溶液調(diào)pH值至11。CH2C12萃取,無水MgSO4干燥,減壓蒸除溶劑得到粘稠的液體,用CH2C12:Me0H(30:1)洗脫殘余物,得到高粘度液體即化合物VI。 5. N,-{2-氰基-5-甲氧基-4-[3-(3-嗎啉基)丙氧基]苯基)_N,N二甲基甲脒(Ⅶ) 的合成 將化合物VI、甲苯、HAc和DMF-DMA的混合物加熱至105℃并攪拌3 h,所生成的甲醇通過油水分離器收集。減壓蒸除甲苯得棕色液體即化合物Ⅶ,直接用于下一步反應(yīng)。 6. 4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉(I)的合成 將化合物Ⅶ和3-氯-4-氟苯胺加入到HAc中。反應(yīng)混合物加熱至125~130℃,攪拌3 h,然后冷卻到室溫,加入到80mL冰水中,用50%NaOH水溶液調(diào)pH值至9,加入乙酸乙酯20mL,混合物攪拌1 h,固體沉淀物過濾,所得粗產(chǎn)品溶于Me0H,冷卻至20℃,劇烈攪拌下向混合物中緩慢滴加濃HCl 。沉淀物過濾,用冷甲醇沖洗得到吉非替尼鹽酸鹽。固體溶于水中,室溫攪拌1 h。冷至5℃,過濾,用冷水洗滌,得到白色的吉非替尼鹽酸鹽。將同體加入到水中,用氨水調(diào)pH值至8。過濾,干燥,得到白色固體即化合物I。 6、 總結(jié) 經(jīng)過十多天,終于完成了這份課程設(shè)計,更加熟練掌握了畫圖軟件的使用。當(dāng)接到老師布置的任務(wù),明確了自己需要做什么,就馬不停蹄的開始做起來。首先是去圖書館查閱資料,進(jìn)一步熟悉了數(shù)據(jù)庫的使用。然后是整理資料,看文獻(xiàn),總結(jié)了該化合物的合成方法,也從中溫習(xí)了一些基本的單元反應(yīng),基礎(chǔ)的化學(xué)知識。最困難對我來說,就是畫圖軟件的使用了,剛剛開始畫一條合成路線需要很久,總是這里出錯,那里出錯。到最后,越來越熟練,畫圖速度提高了許多。過來就是新合成路線的設(shè)計了,看了許多文獻(xiàn),從他們的原料易得、價格、能耗、原子經(jīng)濟(jì)效益、環(huán)境污染等角度總結(jié)了一條最優(yōu)的新合成路線。從這幾天的學(xué)習(xí)中,我學(xué)會了獨立解決目標(biāo)化合物的設(shè)計,從多方面考慮最優(yōu)路線的設(shè)計,更加懂得了學(xué)習(xí)的重要性。 參考文獻(xiàn) [1] 孫燕.內(nèi)科腫瘤學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2001:640-673. 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