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河南大學(xué) 大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計劃項目 申 請 書 項目名稱： 促透膜納米混懸劑克服藥物外排的研究 項目負(fù)責(zé)人： 學(xué) 號： 所在學(xué)院： 年級專業(yè)： 填寫日期： 河南大學(xué)大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計劃工作領(lǐng)導(dǎo)組制 填寫說明 一、封面中的項目編號由學(xué)校統(tǒng)一編排填寫。 二、申請書中第2頁和第一至第五項的內(nèi)容，經(jīng)項目團(tuán)隊人員共同討論并征得指導(dǎo)教師意見后，由項目負(fù)責(zé)人主持填寫。 三、“項目所屬學(xué)科”按教育部1998年頒布的“普通高等學(xué)校本科專業(yè)目錄”中的哲學(xué)、經(jīng)濟(jì)學(xué)、法學(xué)、教育學(xué)、文學(xué)、歷史學(xué)、理學(xué)、工學(xué)、農(nóng)學(xué)、醫(yī)學(xué)和管理學(xué)11個一級學(xué)科門類中的一種或多種(跨學(xué)科)；“學(xué)業(yè)能力與獲獎情況”指項目負(fù)責(zé)人已經(jīng)獲取的成果和獎勵，如正式發(fā)表的學(xué)術(shù)論文、創(chuàng)作、專利、參加完成的科研課題、被社會及生產(chǎn)實(shí)際采用的成果和校級以上的各種學(xué)業(yè)獎勵（挑戰(zhàn)杯、電子設(shè)計大賽等），均須提供復(fù)印件，隨申請書一并報送。 四、所填內(nèi)容要符合《河南大學(xué)大學(xué)生創(chuàng)新性實(shí)驗計劃項目管理辦法》要求，實(shí)事求是、簡明清晰、具體可靠。對提供虛假材料或信息數(shù)據(jù)不實(shí)者，將取消申報資格，并承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任。 五、格式要求：封面使用小三號字體，表格中使用五號字體，所填寫的文字用宋體，數(shù)字及其他用Times New Roman，單倍行距。需簽字部分須由相關(guān)人員用黑色鋼筆或水筆簽名。A4紙雙面打印，左側(cè)裝訂。 六、項目申請書一式二份，報教務(wù)處一份、所在學(xué)院一份。 項目名稱 促透膜納米混懸劑克服藥物外排的研究 項目所屬 一級學(xué)科 申請經(jīng)費(fèi)（元） 10,000 起止 時間 年 月至 年 月 項目負(fù)責(zé)人 基本情況 姓 名 性別 出生年月 政治面貌 聯(lián)系電話 E-mail 學(xué) 業(yè) 能 力 與 獲 獎 情 況 項目團(tuán)隊 （ 含負(fù)責(zé)人） 姓 名 性別 學(xué)號 所在學(xué)院、專業(yè) 年級 項目分工 1 2 3 4 5 指導(dǎo)教 師 姓 名 性別 出生年月 學(xué)歷 職稱 所在單位 聯(lián)系電話 第一指導(dǎo)教師的業(yè)務(wù)特長與主要學(xué)術(shù)成果 一、主要研究內(nèi)容及研究價值、目前國內(nèi)外研究現(xiàn)狀、本項目的創(chuàng)新與特色 目前，經(jīng)高通量篩選獲得的藥物中約40％因水溶性問題而使用受限，常使?jié)撛诘闹匾幤凡荒苌鲜谢虺浞职l(fā)揮療效。據(jù)估計，全球每年約有650億美元的藥品因生物利用度差，造成患者花費(fèi)大、療效小等問題。如BCS第2和4類藥物，無論是用于靜脈給藥，還是口服給藥，水溶性都是限制其使用的主要因素，如靜脈給藥必須使用水性介質(zhì)，而口服給藥要求藥物在胃腸道內(nèi)完全溶出。劑型的合理設(shè)計可以克服這一難題、確保靜脈給藥的可行性、提高口服生物利用度（吳鐳, et al, 2003）。因此，藥物新劑型的研究和制劑新技術(shù)的應(yīng)用是其開發(fā)成功的關(guān)鍵。 研究表明（Rabinow BE, et al, 2004），納米混懸劑(nanosuspensions)可以較好地解決難溶性藥物的水溶性問題。納米混懸劑是采用少量的表面活性劑或聚合物材料穩(wěn)定的“純”藥物粒子分散于液體中形成的一種亞微米膠體分散體系。無論是難溶于水的藥物還是既難溶于水又難溶于油的藥物，都可以制備得到相應(yīng)的納米混懸劑。納米混懸劑具有以下優(yōu)點(diǎn)：①納米混懸劑具有降低靜注給藥體積和減少藥物的化學(xué)變化。如有文獻(xiàn)報道納米混懸劑可以增加奧美拉唑（Schwitzera JM, et al, 2004）、羥基喜樹堿（Pu X, et al, 2009）、槲皮素（Gao L, et al, 2011）和水飛薊素（趙曉宇, et al, 2009）的化學(xué)穩(wěn)定性。②生物利用度高。一方面，它可以通過降低粒徑、增加比表面積，從而增加藥物的溶出速率，進(jìn)而提高藥物的生物利用度（Jinno J, et al, 2006）；另一方面，由于比表面積大，納米結(jié)晶對胃腸道生物膜有很強(qiáng)的粘附性（Mller RH, et al, 2002），不易被清除，從而延長藥物在胃腸道的吸收時間，增大藥物的生物利用度。③生物安全性好。其載藥量高，可以避免附加成分或減少載體材料的使用，從而能拚棄或降低附加成分引起的毒副作用，尤其適合高劑量、難溶性藥物的各種途徑給藥。④有一定的藥物控釋和靶向性。納米混懸劑粒徑較大時有一定的控釋作用，且通常能被動靶向到巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，采用合適的修飾技術(shù)也可以實(shí)現(xiàn)主動靶向。 至今文獻(xiàn)報道中的藥物納米混懸劑有幾十種，其中包括一些中藥的難溶性成分，但是已批準(zhǔn)上市的品種只有6個（1個注射劑，5個口服制劑），且沒有一個是以液體形式存在的。導(dǎo)致此種現(xiàn)象的因素有多方面，如制備工藝復(fù)雜、物理穩(wěn)定性差、有機(jī)溶劑殘留和傳統(tǒng)滅菌方法不適合等，其中物理穩(wěn)定性問題是納米混懸劑應(yīng)用及產(chǎn)業(yè)化的瓶頸。如申請人曾研究了羥基喜樹堿注射用納米混懸劑的穩(wěn)定性，在4℃下保存其粒徑僅能穩(wěn)定10天，即使冷凍干燥后也只能在4℃下放置6個月（Pu X, et al, 2009）；另外Nakarani等（Nakarani M, et al, 2010）制備的環(huán)孢素A納米混懸劑僅能穩(wěn)定3個月，而橙皮素納米混懸劑的原始粒徑只能維持30天（Mishra PR, et al, 2009）。因此，為了能夠制備出更加穩(wěn)定的納米混懸劑，開展納米混懸劑 物理穩(wěn)定性的基礎(chǔ)研究是極為必要的。 影響納米混懸劑穩(wěn)定性的影響因素有穩(wěn)定劑的穩(wěn)定作用、制備方法、藥物性質(zhì)等等，其中穩(wěn)定劑的穩(wěn)定作用是最重要的因素。目前已有的研究結(jié)果表明，穩(wěn)定劑對藥物分散體系的穩(wěn)定作用主要表現(xiàn)為以下3個方面：立體穩(wěn)定、靜電穩(wěn)定和靜電立體穩(wěn)定（Apte SP, et al, 2003），其中靜電立體穩(wěn)定對藥物分散體系的穩(wěn)定效果最好（Ain-Ai A, et al, 2003），這主要是因為靜電立體穩(wěn)定能同時提供立體位阻作用和靜電排斥作用，使粒子間有足夠大的排斥力，從而阻止粒子聚集。另外人們從各種納米粒的穩(wěn)定性實(shí)驗中發(fā)現(xiàn)以下規(guī)律：無論是立體穩(wěn)定還是靜電穩(wěn)定，作為藥物分散體系穩(wěn)定劑都必須一方面與藥物微粒有足夠強(qiáng)的親和力，以便能牢固地吸附在微粒表面上，使微粒表面被完全覆蓋；另一方面要對相鄰的微粒有足夠大的排斥力。此外，物質(zhì)分子之間的相親性通常遵循“相似相容原理”。因此，穩(wěn)定劑分子中必須具有與疏水性藥物微粒表面性質(zhì)相近的部分，以便能與藥物微粒表面產(chǎn)生較強(qiáng)的親和力。也就是說對于難溶性藥物來說，選擇帶有強(qiáng)疏水基團(tuán)的穩(wěn)定劑能明顯提高納米混懸劑的制備成功率，但是不能保證長期穩(wěn)定性（Van Eerdenbrugh B, et al, 2009）。而為了使微粒之間產(chǎn)生足夠大的排斥力，對于立體穩(wěn)定劑分子來說，要求與溶劑有良好的親合性以便分子鏈充分伸展，形成厚的吸附層，保護(hù)微粒不聚集；對于靜電穩(wěn)定劑分子來說，要求必須帶有足夠量的電荷才能產(chǎn)生較強(qiáng)的靜電排斥力。另外，為了實(shí)現(xiàn)納米給藥系統(tǒng)中藥物的特異組織靶向性，靶向因子必須能穩(wěn)定而長期地結(jié)合在藥物納米粒的表面，以便最終實(shí)現(xiàn)定位導(dǎo)向作用，而這些目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)也要求納米給藥系統(tǒng)有一個穩(wěn)定而堅固的結(jié)構(gòu)。 隨著分子生物學(xué)和生物藥劑學(xué)的發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)雖然以自由擴(kuò)散方式為主，但是載體蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)在藥物的體內(nèi)吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、分布、排泄過程也起著重要作用，尤其是對抗腫瘤藥物的吸收與體內(nèi)組織分布影響重大，主要表現(xiàn)在限制抗腫瘤藥物的口服吸收和細(xì)胞外排。目前常用的逆轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白引起的抗腫瘤藥物口服吸收差和腫瘤細(xì)胞外排的策略有使用納米粒給藥系統(tǒng)、抑制細(xì)胞外排的藥物和高分子賦形劑等。近年來人們發(fā)現(xiàn)TPGS是一種應(yīng)用前景非常好的生物材料，它具有良好的吸收促進(jìn)作用和抗多藥耐藥作用，尤其是對ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白有較強(qiáng)的、制作用。TPGS本身也是一種兩親性共聚物，還具有較強(qiáng)的乳化能力，因此將其作為納米混懸劑的輔助穩(wěn)定劑，將會起到錦上添花的作用。 因此，設(shè)計一種立體穩(wěn)定和靜電穩(wěn)定一體化的穩(wěn)定劑并應(yīng)用于新型納米混懸劑的制備將是一項具有重要意義的工作 ，若能對這種新型納米混懸劑進(jìn)行靶向性修飾，實(shí)現(xiàn)納米混懸劑的釋藥定向化，同時合并抑制轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的外排作用，這將使納米混懸劑的研究事半功倍。到目前為止，國家自然科學(xué)基金委已資助的科研項目中，有關(guān)納米混懸劑的研究有2項，其中 關(guān)于穩(wěn)定性和抑制藥物外排的研究各1項。但尚未見到有關(guān)報道立體穩(wěn)定、靜電穩(wěn)定和靶向釋藥多功能一體化的穩(wěn)定劑的設(shè)計和合成的研究，更未見到將納米混懸劑的穩(wěn)定性、靶向性和抑制藥物外排進(jìn)行協(xié)同研究的報道。可以預(yù)見，如果能夠利用兩親性共聚物雙親性，設(shè)計一種靶向修飾的兩親性荷電共聚物，并用其結(jié)合抑制藥物外排技術(shù)制備納米混懸劑，協(xié)同研究納米混懸劑的穩(wěn)定機(jī)理、靶向作用和抑制藥物外排作用，將是此研究領(lǐng)域中的一個里程碑。 目前，人們對兩親性共聚物研究亦是方興未艾，而且兩親性共聚物的種類、結(jié)構(gòu)也層出不窮。其中可生物降解的聚氨基酸化合物近年來一直是人們研究的熱點(diǎn)。它具有良好的生物相容性、對生物體無毒、無副作用，并可以通過體內(nèi)的水解或酶解反應(yīng)最終降解為小分子的氨基酸，被人體吸收或排出體外等優(yōu)點(diǎn)（Rypacek F, et al, 1998）。因此，聚氨基酸化合物被廣泛的用于醫(yī)藥領(lǐng)域，如藥物緩控釋體系等方面。 在以前的報道中，均聚氨基酸一般作為疏水性鏈段和其他親水性聚合物鏈段一起構(gòu)成雙親性的嵌段共聚物。人工合成的聚氨基酸的共聚物多是非嵌段的共聚物，嵌段共聚氨基酸的報道很少。如近年來國內(nèi)外科學(xué)家所研究的聚氨基酸類兩親性嵌段共聚物（Poly(amino acid)s amphiphilic block copolymer，簡稱“PAA-ABC”）主要有（張國林, et al, 2006; Lee ES, et al, 2003; 王勇, et al, 2009; 王書峰, et al, 2006; Prompruk K, et al, 2005）：聚乙二醇-聚氨基酸類嵌段共聚物、聚谷氨酸-聚丙氨酸嵌段共聚物、聚谷氨酸-聚亮氨酸嵌段共聚物、聚天冬氨酸丙酯-聚天冬氨酸嵌段共聚物、聚乙二醇-聚天冬氨酸/苯丙氨酸嵌段共聚物等。如果將其作為納米混懸劑的穩(wěn)定劑，PAA-ABC的疏水段可以吸附于納米粒表面，或插入納米粒子中，而親水端圍繞在納米粒周圍伸展到水中，形成強(qiáng)親水性的外殼，將納米粒核即純藥物粒子包裹在中央形成核-殼結(jié)構(gòu)（結(jié)構(gòu)見圖1）。這種緊密而牢固的結(jié)構(gòu)，為納米混懸劑的靶向性修飾提供了堅實(shí)的平臺，另外再聯(lián)合TPGS，使其結(jié)構(gòu)更加牢固，而且能賦予納米混懸劑促吸收、抑制細(xì)胞外排的作用，使納米混懸劑的研究邁向多功能化領(lǐng)域。 迄今為止，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了6個納米結(jié)晶產(chǎn)品上市，并且有多個品種處于臨床研究階段。但是由于穩(wěn)定性問題，很多藥物的納米混懸劑仍不能被開發(fā)上市。目前文獻(xiàn)中已報道的藥物納米混懸劑有四、五十種（Pu X, et al, 2009），其中只有少數(shù)穩(wěn)定性好，而大部分穩(wěn)定性較差。針對這種穩(wěn)定性的問題目前研究得還不夠深入，研究納米混懸劑的穩(wěn)定機(jī)制有助于深入、徹底地理解不同穩(wěn)定劑對不同藥物的穩(wěn)定機(jī)理。另外，申請人至今還未見到納米混懸劑靶向性修飾研究的報道，它的抑制細(xì)胞外排作用研究更是一片空白。 圖1 核-殼式納米混懸劑的結(jié)構(gòu) 目前僅有三個課題組（Ain-Ai A, et al, 2008; Van Eerdenbrugh B, et al, 2009; Raghavan SL, et al, 2001）對納米混懸劑穩(wěn)定性與穩(wěn)定劑性質(zhì)和藥物性質(zhì)之間存在的潛在關(guān)系做出了推測，如闡述了立體穩(wěn)定、靜電穩(wěn)定的作用效力，穩(wěn)定劑與納米粒之間可能存在的作用力，以及穩(wěn)定劑的粘度、疏水性、藥物分子的疏水性等因素與穩(wěn)定性之間的定性關(guān)系，提出了納米混懸劑的穩(wěn)定規(guī)律。但是，該類研究沒有涉及到納米混懸劑的具體穩(wěn)定機(jī)制，也沒有深入探究穩(wěn)定劑和藥物的性質(zhì)與穩(wěn)定性之間的量化關(guān)系，更沒有充分考慮穩(wěn)定劑對藥物和溶劑的雙向親和性以及空間穩(wěn)定與靜電穩(wěn)定結(jié)合的牢固性對穩(wěn)定性的影響。因此，該類研究略顯膚淺、不夠全面。總之，納米混懸劑的穩(wěn)定機(jī)制研究是藥劑科學(xué)家們亟待開展的工作，而這一工作的順利進(jìn)行將有利于促進(jìn)納米混懸劑長遠(yuǎn)發(fā)展和大力推廣。 結(jié)合申請人及課題組的研究基礎(chǔ)、工作條件和其他納米粒的相關(guān)報道（苗先烽, et al, 2008; Yukishige K, et al, 1995），本課題擬以PAA-ABC和納米混懸劑的穩(wěn)定性為研究對象，深入開展納米混懸劑的穩(wěn)定機(jī)制研究。即合理設(shè)計聚氨基酸類兩親性共聚物的化學(xué)組成和結(jié)構(gòu)，從分子水平上調(diào)整兩親性共聚物的結(jié)構(gòu)和性能。通過考察不同化學(xué)組成、結(jié)構(gòu)的聚氨基酸類兩親性共聚物的疏水相親性，其疏水相親性與納米混懸劑的穩(wěn)定性的定性定量關(guān)系，溶液pH值影響納米粒的zeta電位、穩(wěn)定性的規(guī)律，揭示聚氨基酸類兩親性共聚物對納米粒的吸附及穩(wěn)定的作用機(jī)制，為深入研究納米混懸劑的穩(wěn)定機(jī)理邁出關(guān)鍵的一步。同時，利用這種新型納米混懸劑具有的穩(wěn)定性良好的核殼結(jié)構(gòu)，并結(jié)合TPGS的乳化作用、促吸收作用和抗多藥耐藥作用，制備出一種多功能的促透膜納米晶給藥體系，也為納米混懸劑的基礎(chǔ)研究和開發(fā)應(yīng)用提供可靠的理論依據(jù)和新思路。 二、已具備的條件（含已具備的知識、技能、特長、實(shí)驗條件、研究基礎(chǔ)等） 我校是河南省重點(diǎn)建設(shè)高校，2008年跨入省部共建高校行列，擁有棉花生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗室、特殊功能材料教育部重點(diǎn)實(shí)驗室、植物逆境生物學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗室和河南省納米材料工程技術(shù)中心等多個國家級或省級重點(diǎn)科研機(jī)構(gòu)。河南大學(xué)藥學(xué)院具有河南省重點(diǎn)學(xué)科——藥劑學(xué)、河南省醫(yī)學(xué)重點(diǎn)學(xué)科——藥效學(xué)以及河南省重點(diǎn)實(shí)驗室——天然藥物化學(xué)和遺傳工程實(shí)驗室，是河南大學(xué)重點(diǎn)建設(shè)學(xué)院?？蒲袃x器方面，藥學(xué)院擁有多種先進(jìn)儀器，如粒度測定儀、Zeta電位測定儀、熒光光度計、高速分散勻質(zhì)機(jī)、高壓勻質(zhì)機(jī)和低溫超高速離心機(jī)等現(xiàn)代化測試儀器。此外還有旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀、凍干機(jī)、真空干燥機(jī)等常用設(shè)備。 申請人將以河南大學(xué)藥學(xué)院和特種功能材料教育部重點(diǎn)實(shí)驗室為工作平臺開展本項目的研究工作。這個平臺擁有多種先進(jìn)的現(xiàn)代高分子材料分析設(shè)備，如接觸角測定儀、SEM、DSC、TEM、熒光顯微鏡、XPS及AFM等。河南大學(xué)校內(nèi)還擁有NMR，紅外光譜，質(zhì)譜儀，凝膠滲透色譜等化合物表征儀器。以上實(shí)驗條件將為本項目研究工作的順利完成提供便利和保障。 總之，我們已具備進(jìn)行本項研究的各項實(shí)驗條件。 三、項目實(shí)施方案及進(jìn)度安排（按月份列出） （1） PAA-ABC的結(jié)構(gòu)設(shè)計和制備： 以L-苯丙氨酸、L-精氨酸為單體，采用原子轉(zhuǎn)移自由基聚合法，選擇適當(dāng)?shù)囊l(fā)劑引發(fā)苯丙氨酸-亞酰胺（Phe-NCA）、二硝基苯基精氨酸-NCA（DNP-Arg-NCA）自聚，再經(jīng)催化氫化法脫二硝基苯基而成聚苯丙氨酸-聚精氨酸兩親性嵌段共聚物（PPhe-PArg）。在室溫下，用三光氣法分別制備Phe-NCA、DNP-Arg-NCA，選擇引發(fā)劑bipyNi(COD)引發(fā)原子轉(zhuǎn)移自由基聚合Phe-NCA形成PPhe-Ni，再由PPhe-Ni引發(fā)DNP-Arg-NCA聚合成PPhe-P(DNP-Arg)，再脫二硝基苯基而成PPhe-PArg。通過控制反應(yīng)的時間來控制聚合物的分子量分布；通過控制反應(yīng)體系中引發(fā)劑與單體的比例來調(diào)整生成聚合物ML/MH。 （2） 采用紅外光譜、NMR、凝膠滲透色譜測定共聚物的化學(xué)組成、結(jié)構(gòu)與分子量（或ML/MH）；液體表面張力計、熒光探針法、接觸角測定儀和油水分配系數(shù)法表征共聚物的CMC及其疏水段的疏水性；zeta電位測定儀測定不同pH值溶液中共聚物的荷電量。 （3） 以伊曲康唑和紫杉醇等不同性質(zhì)的難溶性藥為模型藥物，采用微沉淀-自組裝法制備以不同穩(wěn)定劑穩(wěn)定的納米混懸劑。通過TEM、SEM表征納米混懸劑的粒徑、結(jié)構(gòu)特征，用粒度測定儀、zeta電位測定儀等手段表征納米混懸劑的粒徑、荷電量，原子力顯微鏡（AFM）、差示掃描量熱-失重分析（DSC-TG）、X-射線光電子能譜（XPS）等手段表征穩(wěn)定劑對納米粒的吸附力與吸附狀態(tài)。以羥基喜樹堿納米混懸劑為研究對象，考察不同化學(xué)組成和結(jié)構(gòu)的共聚物及溶液pH值對納米混懸劑物理穩(wěn)定性的影響；同時以與納米藥物具有強(qiáng)相互作用的共聚物為穩(wěn)定劑，考察藥物性質(zhì)對納米混懸劑物理穩(wěn)定性的影響。其中物理穩(wěn)定性的評價可以通過加速試驗和長期試驗，研究納米混懸劑的物理穩(wěn)定性。穩(wěn)定性研究過程中，肉眼觀察納米混懸劑的外觀變化；借助光學(xué)顯微鏡觀察納米混懸劑內(nèi)部個別微米級粒子的結(jié)晶尺度及形態(tài)變化；應(yīng)用粒度測定儀定量研究納米混懸劑的粒度分布變化，如不同溫度、濕度及pH環(huán)境貯存時粒度分布變化；并采用小杯法研究放置時間、溫度、濕度及pH環(huán)境對藥物釋放速度的影響，高效液相色譜法研究在不同條件下藥物的化學(xué)穩(wěn)定性。 （4） 選擇共聚物的ML/MH、疏水段的疏水性、CMC及zeta電位等參數(shù)作為評價穩(wěn)定劑性質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)；同時查詢或測定藥物的氫鍵供體、氫鍵受體、熔點(diǎn)和油水分配系數(shù)等分子性質(zhì)參數(shù)；以粒徑變化規(guī)律、藥物釋放速率變化趨勢和藥物化學(xué)穩(wěn)定性為橋梁，通過SPSS軟件建立穩(wěn)定劑性能參數(shù)、藥物性質(zhì)參數(shù)與納米粒穩(wěn)定性之間的定性關(guān)系，同時以納 米粒和穩(wěn)定劑的吸附力為紐帶，由SPSS軟件確定穩(wěn)定劑性能參數(shù)、藥物性質(zhì)及zeta電位與納米混懸劑的粒度分布變化率和藥物釋放速率之間的定量關(guān)系。 （5） 以羥基喜樹堿為模型藥物，優(yōu)選一種理想的共聚物，通過葉酸活性酯與共聚物中聚精氨酸段上的呱基反應(yīng)，將葉酸與共聚物偶聯(lián)，獲得靶向修飾的共聚物材料。采用微沉淀-自組裝技術(shù)制備納米混懸劑，并采用TEM、SEM、粒度測定儀、zeta電位測定儀、AFM、DSC、XPS等技術(shù)進(jìn)行制劑學(xué)和穩(wěn)定作用力表征。運(yùn)用敏感腫瘤細(xì)胞珠（如MCF-7）和多藥耐藥細(xì)胞株（如MCF-7/Adr）進(jìn)行體外細(xì)胞攝取和抗腫瘤活性實(shí)驗，研究其藥物外排抑制作用。最后采用裸鼠在體腫瘤組織分布實(shí)驗和熒光示蹤技術(shù)研究其靶向性。 本項目分三年完成，具體的年度研究計劃及預(yù)測進(jìn)展如下： （1） 2013年1月－2013年12月：進(jìn)行文獻(xiàn)調(diào)研，原材料準(zhǔn)備。開展PAA-ABC的制備、表征，優(yōu)化制備條件，調(diào)控PAA-ABC的化學(xué)組成和結(jié)構(gòu)。 （2） 2014年1月－2014年12月：開始納米混懸劑的制備及制劑學(xué)性質(zhì)的評價?？偨Y(jié)前期成果，分析聚合物化學(xué)組成和結(jié)構(gòu)、藥物性質(zhì)－納米粒穩(wěn)定性的定性定量關(guān)系。期間擬參加國際或國內(nèi)學(xué)術(shù)會議一次，并邀請國內(nèi)同行專家進(jìn)行學(xué)術(shù)交流一次。 （3） 2015年1月－2015年12月：制備促透性靶向納米晶給藥體系，評價其制劑學(xué)性質(zhì)、抑制藥物外排作用和特定組織靶向性。 四、項目經(jīng)費(fèi)預(yù)算及用途 序號 經(jīng)費(fèi)科目 經(jīng)費(fèi)預(yù)算（元） 預(yù)算依據(jù) 1 2 3 4 5 6 7 8 合 計（元） 五、預(yù)期成果（包括成果形式、數(shù)量、水平及效益） (1) 預(yù)期該項目完成后，制備出3-4種結(jié)構(gòu)新穎、生物相容性好和穩(wěn)定作用強(qiáng)的PAA-ABC，掌握PAA-ABC的制備、結(jié)構(gòu)調(diào)控方法，理清PAA-ABC的化學(xué)組成、結(jié)構(gòu)與其疏水親和力之間的關(guān)系。 (2) 建立PAA-ABC的化學(xué)組成、結(jié)構(gòu)與納米混懸劑穩(wěn)定性之間的關(guān)系，制備出促透性靶向納米晶給藥體系，實(shí)現(xiàn)納米混懸劑的多功能化； (3) 可在國內(nèi)、外有影響的雜志上發(fā)表學(xué)術(shù)論文5~7篇，其中SCI至少3-5篇；申報國家發(fā)明專利1-2項；培養(yǎng)3-5名碩士研究生。 六、指導(dǎo)教師意見 指導(dǎo)簽字： 年 月 日 七、學(xué)院意見 學(xué)院主管領(lǐng)導(dǎo)簽字： 年 月 日 學(xué)院蓋章： 八、學(xué)校評審專家組意見 組長簽字： 年 月 日 九、學(xué)校創(chuàng)新性實(shí)驗計劃領(lǐng)導(dǎo)組意見 領(lǐng)導(dǎo)簽字： 年 月 日 蓋章：