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合理應(yīng)用喹諾酮類抗菌藥物 蘇大附一院王翎 肺炎鏈球菌的耐藥性日益嚴(yán)重 成為呼吸道感染的全新挑戰(zhàn) 耐藥率 N 214 N 564 N 410 中國肺炎鏈球菌對(duì)青霉素耐藥的發(fā)展趨勢(shì) 王輝等 中華結(jié)核和呼吸雜志2004年3月第27卷第3期 155 160 亞洲大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的肺炎鏈球菌 ermB 更常見于 50 中國 臺(tái)灣 斯里蘭卡 韓國 mefA 更常見于 香港 新加坡 泰國 馬來西亞 大多數(shù)國家MIC90 12mg L Songetal JournalofAntimicrobialChemotherapy2004 53 3 457 463 耐藥率 我國肺炎鏈球菌的紅霉素耐藥基因型 趙鐵梅 劉又寧 中華內(nèi)科雜志 2004 43 5 329 332 N 148 全球肺炎鏈球菌對(duì)氟喹喏酮的耐藥分布 1 PROTEKTstudyHMR3647A v001 2000 2001 2 songAAC2004 王睿等 中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志2004年11月第27卷第11期 中國肺炎鏈球菌對(duì)氟喹喏酮的耐藥數(shù)據(jù) 抗菌藥物對(duì)肺炎鏈球菌的抗菌活性 n 143 抗菌藥物MIC50MIC90SIR莫西0 063 0 1250 25 0 595 8 0 7 3 5 左氧0 25 0 52 490 2 2 1 7 7 病原菌耐藥所帶來的臨床啟示 小結(jié)一 合理應(yīng)用抗生素總體原則 肺炎鏈球菌對(duì)青霉素耐藥率在上升 進(jìn)一步應(yīng)用會(huì)誘導(dǎo)耐藥的增加 從輪換使用抗生素的角度出發(fā) 臨床醫(yī)生應(yīng)考慮選用其它藥物 肺炎鏈球菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類耐藥已非常常見 而且多屬于高耐 再繼續(xù)使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療肺炎鏈球菌引起的感染已不合適肺炎鏈球菌對(duì)新一代氟喹諾酮類藥物耐藥率很低 而且對(duì)耐青霉素和耐大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的肺炎鏈球菌仍然有效 確保臨床療效 減少耐藥產(chǎn)生 小結(jié)二 喹諾酮仍然是醫(yī)生的主要選擇之一 喹諾酮是目前對(duì)抗肺炎鏈球菌最有效 最可靠的藥物合理應(yīng)用喹諾酮 使其能夠長期發(fā)揮效果 成為未來的重要問題 合理應(yīng)用喹諾酮藥物 合理應(yīng)用喹諾酮藥物的總體目標(biāo)和原則 治愈患者疾病 達(dá)到最佳的臨床效果 同時(shí)預(yù)防并減少耐藥的產(chǎn)生 抗菌活性強(qiáng) 包括耐藥菌株 殺菌速度快良好的藥代 藥效學(xué)特點(diǎn) 靶組織分布濃度高持久維持血藥濃度高于致病菌MIC達(dá)到最佳的AUIC和Cmax MIC值預(yù)防并減少耐藥產(chǎn)生 合理應(yīng)用喹諾酮藥物原則 新氟喹諾酮的結(jié)構(gòu)及其意義 減少主動(dòng)外排引起耐藥 肺炎鏈球菌 金黃色葡萄球菌 增強(qiáng)抗G 菌活性 減少G 菌耐藥性的發(fā)生增強(qiáng)抗厭氧菌活性 NH N N F H H O O O OH H3C HCI 阿扎環(huán) 莫西沙星的化學(xué)結(jié)構(gòu) 對(duì)革蘭陰性菌的MICs值低 氟喹喏酮的作用機(jī)理 拓?fù)洚悩?gòu)酶IV parC parE 拓?fù)洚悩?gòu)酶II gyrA gyrB 莫西沙星 氟喹喏酮 氟喹喏酮耐藥的發(fā)生機(jī)制 氟喹喏酮耐藥機(jī)制拓?fù)洚悩?gòu)酶靶位改變 引起可以播散的穩(wěn)定耐藥藥物外排泵單一作用靶位的氟喹喏酮可以殺死敏感菌株 但是不能殺死該靶位突變的耐藥菌 進(jìn)而選擇出耐藥菌株雙重作用靶位的氟喹喏酮不但可以殺死敏感菌株 同時(shí)可以殺死單一靶位突變的耐藥菌 減少耐藥發(fā)生 PiddockLJ Drugs 1999 58 suppl2 11 18 莫西沙星 真正雙重靶位作用的喹喏酮 莫西沙星被證實(shí)可以同時(shí)作用于DNA旋轉(zhuǎn)酶 拓樸異構(gòu)酶IV而發(fā)揮抗菌功效 因此 我們現(xiàn)在已經(jīng)擁有了可用于臨床的 具有雙重靶位作用 耐藥產(chǎn)生低且安全性好的氟喹喏酮類藥物 Fisher Heaton等 2004 J M BLONDEAUetal JournalofChemotherapyVol 16 Sn 3 1 19 2004 防突變濃度 MPC MPC是防止細(xì)菌產(chǎn)生耐藥突變的抗菌藥物濃度實(shí)驗(yàn)表明MPC通常高于MIC4 8倍應(yīng)用MPC值 能預(yù)測(cè)在達(dá)到清除感染目的同時(shí) 兼顧防止耐藥的產(chǎn)生 HansenGTetal AntimicrobAgentsChemother 2003 47 440 441 10億中有2個(gè) 10億中有200個(gè) 10億中有20000個(gè) 耐藥突變株的選擇性擴(kuò)增 野生株 耐藥突變株 免疫功能受損 免疫功能健康 感染被清除 播散 爆發(fā)流行 MIC 野生株 耐藥突變株 在自身免疫系統(tǒng)的幫助下 感染被清除 X 感染被清除 MPC 耐藥突變株的選擇性擴(kuò)增 突變選擇窗口 MSW 敏感菌株被抑制單一靶位突變菌株不被抑制耐藥菌株選擇性增殖 喹諾酮類的MPC比較 為更有效的殺滅病原菌 包括耐藥菌株 需要喹喏酮類的濃度在相當(dāng)長的時(shí)間內(nèi)等于或高于MPC莫西沙星的血清濃度18h內(nèi)均高于MPC90 而左氧氟沙星為0h喹喏酮對(duì)臨床分離的肺炎鏈球菌的活性藥物MIC90MPC90CmaxTime MPC90莫西沙星0 2524 518h左氧氟沙星185 70 HansenGTetal AntimicrobAgentsChemother 2003 47 440 441 莫西沙星血清濃度與MPC的關(guān)系 對(duì)于肺炎鏈球菌 WiseR ClinDrugInvest 1999 17 365 387 BlondeauJMetal AntimicrobAgentsChemother 2001 45 433 438 HansenGTetal AntimicrobAgentsChemother 2003 47 440 441 時(shí)間 h 血清濃度 mg L BlondeauJMetal AntimicrobAgentsChemother 2001 45 433 438 HansenGTetal AntimicrobAgentsChemother 2003 47 440 441 左氧氟沙星血清濃度與MPC的關(guān)系 對(duì)于肺炎鏈球菌 血清濃度 mg L 時(shí)間 h 小結(jié) 為更有效的殺滅病原菌 包括耐藥菌株 減少耐藥的產(chǎn)生 臨床治療應(yīng)選用藥物濃度達(dá)到或超過MPC的時(shí)間足夠長的喹諾酮 新喹喏酮莫西沙星較左氧氟沙星的優(yōu)勢(shì) 分子結(jié)構(gòu)優(yōu)化 增強(qiáng)革蘭陽性菌及厭氧菌抗菌活性雙重靶位 減少耐藥產(chǎn)生的可能性莫西沙星殺菌速度快 起效速度快 臨床 體外 對(duì)有和無突變的肺炎鏈球菌均有殺滅能力藥物濃度大于MPC的時(shí)間長 有效防止耐藥產(chǎn)生血清和靶組織的藥代動(dòng)力學(xué) 藥效學(xué) PK PD 優(yōu)勢(shì) 提示較高的臨床療效及較低的耐藥產(chǎn)生 InPatientswhotrulywarrantantimicrobialtherapy considerationmustbegiventouseofthemostpotentagentsinaparticularclassasthemosteffectivemeansofnotonlyachievingafavorabletherapeuticoutcome butalsopreventingtheemergenceofantimicrobialresistance GaryV Doern ClinInfectDis2001 33 Suppl3 S187 92 結(jié)語 謝謝