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第十章 顆粒劑 第一節(jié) 概述 一、顆粒劑（granula）的含義與特點(diǎn) 含義：藥材提取物 制粒 或 + 適宜輔料 干燥顆粒狀劑型 藥材細(xì)粉 特點(diǎn)：劑量縮小，易攜帶、運(yùn)輸，服用方便，味甜適口；需密閉包裝，否則易潮解。 分類 水溶性 可溶性 酒溶性 混懸性 泡騰性 塊狀沖劑 制粒( granulation )----將粉末、塊狀物、溶液、熔融液等狀態(tài)的物料，制成具有一定形態(tài)和大小的顆粒的操作。 二、 制粒 1、制粒的目的 (1)改善物料的流動(dòng)性：使粒子具有良好流動(dòng)性，在藥物的包裝、充填等方面易實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化、連續(xù)化、定量化。 (2)防止由于粒度、密度的差異而引起的成分離析現(xiàn)象：有利于各種成分的均勻混合。 (3)防止操作過(guò)程的粉塵飛揚(yáng)及粘壁。 (4)調(diào)整堆密度，改善溶解性能。 (5)使壓片過(guò)程中壓力能夠均勻傳遞。 2．制粒方法 擠出（轉(zhuǎn)動(dòng)）制粒 高速攪拌制粒 流化噴霧制粒 噴霧干燥制粒 干法制粒 （滾壓法 重壓法） l）濕法制粒 在原料粉末中加入粘合液,靠粘合液的架橋或粘結(jié)作用使粉末聚結(jié)一起；或?qū)⑺幬锍砀嗪透筛嗉?xì)粉加入適宜濕潤(rùn)劑制成軟材，擠壓過(guò)篩制成顆粒的方法（擠出轉(zhuǎn)動(dòng)制粒等）；將藥物溶液或混懸液噴射成霧狀,在熱風(fēng)中迅速干燥而得球形顆粒（流化噴霧制粒）。 2）干法制粒 不加入任何液體,先將粉末壓縮成大片或薄片,然后粉碎成所需大小的顆粒。 制粒方法簡(jiǎn)介 1．濕法制粒 1）濕法制粒機(jī)理 濕法制粒過(guò)程中,首先是在粉粒表面與液體產(chǎn)生粉粒間粘著力,粉粒間存在的液體量與存在狀態(tài)對(duì)制成顆粒的強(qiáng)度有影響。 當(dāng)將液體加入到粉粒層時(shí),液體首先進(jìn)入到粉粒部分空隙,與液體接觸的粉粒相互粘結(jié)、結(jié)聚成顆粒。 液體在粉粒間存在的狀態(tài): (1) 懸擺狀( pendular state ) 液體量較小時(shí),形成懸擺狀(圖A), 空氣成連續(xù)相,液體成分散相,粉粒間的相互作用力來(lái)源于架橋液體的氣-液界面張力。 (2)索帶狀( funicular state ) 適當(dāng)增加液體量時(shí),液體成連續(xù)相,空氣成分散相,呈索帶狀(圖 B) ,顆粒的凝聚強(qiáng)度取決于懸擺架橋液的界面張力和毛細(xì)管引力。 (3)毛細(xì)管狀( capillary state ) 液體量繼續(xù)增大時(shí),充滿全部顆粒內(nèi)部空隙,液體架橋不存在,但顆粒外表面沒(méi)有充分潤(rùn)濕的狀態(tài)，呈毛細(xì)管狀(圖12-lC)。 (4)泥漿狀(slurry state) 當(dāng)液體充滿顆粒內(nèi)部與表面時(shí),形成泥漿狀，粉粒的集聚僅靠泥漿液滴的表面張力，不存在粉粒間毛細(xì)管引力的作用。 A 懸擺狀 B 索帶狀 C 毛細(xì)管狀 D-泥漿狀 顆粒松散 液體最適宜用量 干燥 溶液 液體架橋 固體架橋 架橋物質(zhì) 粘合劑 固結(jié) 溶質(zhì) 2）濕法制粒的設(shè)備 制粒所用設(shè)備： 搖擺式制粒機(jī) 1-料斗 2-篩網(wǎng) 3-棱柱 搖擺式造粒機(jī)示意圖 轉(zhuǎn)動(dòng)制粒設(shè)備示意圖： 在圓筒狀鋼皮篩網(wǎng)內(nèi)， 濕物料被擋板或擠壓輥?zhàn)樱? 壓出篩孔而成顆粒。 1-篩圈 2-補(bǔ)強(qiáng)圈 3-擠壓輥?zhàn)? 4-濕料 旋轉(zhuǎn)擠壓造粒機(jī)示意圖 （強(qiáng)制性制粒） 在粉末中加入黏合劑，在轉(zhuǎn)動(dòng)（振動(dòng)、攪拌等）作用下，粉末吸附并結(jié)聚，形成顆粒的過(guò)程： 形成母核 母核長(zhǎng)大 壓實(shí) 原料 混合 轉(zhuǎn)動(dòng)制粒 整粒 干燥 顆粒 濃縮液通過(guò)噴嘴與壓縮空氣混合，形成霧滴噴入干燥室（120℃）中，霧滴很快被干燥形成顆粒進(jìn)入制品回收器中。 干法制粒設(shè)備：不經(jīng)濕熱過(guò)程，直接通過(guò)滾壓、碾碎、整粒而成： 第二節(jié) 顆粒劑的類型與制備 一、 顆粒劑的類型： 可溶性顆粒劑（水溶性和酒溶性） 混懸性顆粒劑 泡騰性顆粒劑 二、 顆粒劑的制備： 原輔料的處理 – *制粒 – 干燥 – 整粒 -（質(zhì)量檢查）- 包裝 1．水溶性顆粒劑的制備（感冒退熱顆粒劑） 處方：大青葉 200g 板藍(lán)根200g 連翹100g 拳參100g 藥物稠膏或干膏細(xì)粉 制粒 干燥 + 潤(rùn)濕劑 制軟材，擠壓過(guò)12-14目篩 --------整粒—包裝 （不同濃度乙醇） 60～80℃ 397頁(yè) 小青龍顆粒 2. 酒溶性顆粒劑的制備 （養(yǎng)血愈風(fēng)顆粒劑） 處方：防風(fēng) 秦艽 蠶砂 萆薢 羌活 陳皮 蒼耳子 當(dāng)歸 杜仲 川牛膝 紅花 白茄根 鱉甲（炙） 白術(shù)（炒） 枸杞子 50％乙醇滲漉 特點(diǎn)：顆粒劑溶于乙醇。提取方法：滲漉法、浸漬法、回流法。 3.混懸性顆粒劑的制備 （葛根湯顆粒）398頁(yè) 藥物稠膏或干膏細(xì)粉 部分藥材細(xì)粉 制粒 -- 干燥 -- 整?！?包裝 （不溶性賦形劑或高分子聚合物） 葛根湯顆粒：噴霧干燥物－已吸濕，故需加入不溶性賦形劑 4.泡騰性顆粒劑的制備 （阿膠泡騰顆粒劑） 藥物 遇水,產(chǎn)生 CO2 有機(jī)酸或弱堿 藥液呈泡騰狀態(tài) 中和反應(yīng) 注意：酸或堿分別制粒 5.塊狀沖劑的制備 （復(fù)方羅布麻顆粒劑） 中藥提取物 藥材原粉 + 輔料（糖粉） 制粒- 模?。C(jī)壓）-干燥- 包裝 處方：羅布麻葉 菊花 山楂 醇沉 回收乙醇 熱浸 水煮 濃縮 干燥 制粒- 模?。C(jī)壓）-干燥- 包裝 第三節(jié) 質(zhì)量要求 1、外觀性狀：均勻，色澤一致，無(wú)吸潮、軟化、結(jié)塊、潮解等。 2、溶化性：水溶性；酒溶性；混懸性；泡騰性 3、水分 < 5% 4、粒度: 一號(hào)篩～四號(hào)篩（< 8％ ） 5、裝量差異：10袋，平均袋重（標(biāo)示量） 6、衛(wèi)生學(xué)限度：符合中國(guó)藥典規(guī)定 新型設(shè)備： 離心流動(dòng)層包衣造粒 討論： （一）工藝：濕法制粒： 1．潤(rùn)濕劑乙醇濃度 50％～70％ 藥膏粘度愈大，乙醇濃度愈高； 夏天比冬天選擇乙醇濃度高 中藥顆粒劑研究現(xiàn)狀 在湯劑和散劑基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái) ， 作用迅速（保持湯劑特點(diǎn)），體積小，服用、貯存及運(yùn)輸較方便。 80年代曾以年遞增40.9%的速度發(fā)展，可謂近年發(fā)展最快的一種中藥固體制劑。離“三效”（高效、速效、長(zhǎng)效）和“三小”（毒性小、副作用小、劑量?。┯袥](méi)有距離？ 1．工藝 高速攪拌制粒法、噴霧干燥制粒法、滾動(dòng)凝聚制粒法等新工藝的應(yīng)用，中藥顆粒劑出現(xiàn)了無(wú)糖型、泡騰型、包衣型、吞服型等新類型。 2．輔料 （1）稀釋劑 蔗糖、糊精和淀粉――傳統(tǒng)稀釋劑 缺點(diǎn)：蔗糖有吸濕性，糖尿病、肥胖癥、高血壓、冠心病、齲齒等患者不宜長(zhǎng)期服用，糊精和淀粉可溶性較差。 代用品 （1）乳糖 易溶于水，性質(zhì)穩(wěn)定，無(wú)吸濕性，與大多數(shù)藥物不起化學(xué)反應(yīng)，對(duì)主藥含量測(cè)定的影響較小，是很好的稀釋劑。 例：浸膏：乳糖= 8:2 （2）β-環(huán)糊精：糊精：乳糖 = 1:3:5（清喉消炎沖劑）。 （3）甘露醇 有清涼作用 （4）木糖醇 白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無(wú)臭、味涼，甜度相當(dāng)于蔗糖，熱量相當(dāng)于葡萄糖。適于糖尿病藥物輔料，能有效地改善肝功能，具有抗酮體作用，且能防止牙齒的酸蝕。 （5）低聚糖 風(fēng)味好、甜度低、耐熱耐酸穩(wěn)定性強(qiáng)及保濕性好 產(chǎn)品有：β-環(huán)狀糊精、赤蘚糖醇、異麥芽糖醇、異麥芽低聚糖、低聚糖果醬、雙歧糖、低聚木糖（木寡糖）等。對(duì)人體腸道內(nèi)的雙歧桿菌具有增殖效果，減少有毒發(fā)酵產(chǎn)物及有害細(xì)菌酶的產(chǎn)生，抑制病原菌和腹瀉，防止便秘，利于保健。 低聚異麥芽糖----雙歧桿菌增殖因子（腦白金其中成分） Ca的吸收促進(jìn)劑（補(bǔ)鈣劑），整腸潤(rùn)便作用。 雙歧桿菌對(duì)嬰兒腸道感染有預(yù)防作用，用于嬰幼兒抗菌素治療后的菌群平衡，有助于抗菌素治療后消化不良的預(yù)防。 低聚異麥芽糖與多種營(yíng)養(yǎng)元素――制成保健品 低聚異麥芽糖適合替代部分蔗糖，添加到各種飲料、食品等中配制成功能性食品、飲料。 雙歧糖∶淀粉（3∶2）混合輔料與浸膏粉以1∶2的比例混合制粒（例） 使用含10% HPC-L的80%乙醇溶液作為粘合劑 。（劑量小） 羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）、低取代羥丙基纖維素（L-HPC）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP） 3～10% PVPK30 70%醇提物顆粒時(shí)用作粘合劑、聚乙二醇（PEG）等。例如：吞服型雙黃連顆粒劑（3% PVP乙醇液） 3 崩解劑 淀粉 淀粉衍生物CMS-Na可溶性淀粉 微晶纖維素（Avicel, MCC）降低顆粒的吸濕性，增加藥品穩(wěn)定性。 原僅有PH101和PH102兩種規(guī)格， 近年新上市的有PH103、PH105、PH301、PH302、R91和Emocel等。MCC可大幅度如： 例：抗感顆粒劑的配方為浸膏粉：糊精：淀粉：MCC=5:1:2:2。 泡騰崩解劑 一般是由NaHCO3和有機(jī)酸（如：枸櫞酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸等）組成的混合物，當(dāng)它們遇水時(shí)即起酸堿反應(yīng)產(chǎn)生CO2而達(dá)泡騰崩解作用。 如：山楂泡騰沖劑用枸櫞酸與NaHCO3作泡騰劑，使其在水中迅速溶解。為了避免NaHCO3與酸直接接觸，增加穩(wěn)定性，可用聚乙二醇微囊包裹法將NaHCO3包裹起來(lái)。 微粉硅膠可吸收水分高達(dá)39%，仍能保持毫無(wú)粘性的可流動(dòng)狀態(tài)，加入沖劑可阻止結(jié)塊；羥丙基淀粉崩解性好，最適合作噴霧制粒用賦形劑； 4 包合劑――新型輔料，可包合揮發(fā)油及苦味成份，變液體醫(yī)藥費(fèi)物為固體粉末，可降低或消除藥物的異味和苦味，減少毒副作用和刺激性，提高溶解度和穩(wěn)定性。 β-環(huán)糊精（β-CD）（應(yīng)用最多）。 據(jù)報(bào)道：感冒清熱沖劑用β-CD包合術(shù)改良后與藥典工藝比較：揮發(fā)油散失率較低，方法簡(jiǎn)便，貯存性能良好； 5．新型甜味劑 甜菊糖 甜度是蔗糖的200～300倍，價(jià)格是蔗糖的30倍，有苦味或異味感（特別是超量15%時(shí)），對(duì)熱、酸、堿穩(wěn)定，安全性較好，已批準(zhǔn)藥用。溶液制劑用量一般為0.07%。 蛋白糖 即阿斯巴甜，含有天冬氨酸和苯丙氨酸的蛋白類化合物。甜度是蔗糖的180～300倍，價(jià)格是蔗糖的80倍，甜味好，不耐高溫，超過(guò)120攝氏度就會(huì)被破壞，安全性好，代謝不需胰島素參與，已批準(zhǔn)藥用。用量在0.01%～0.6%。 木糖醇 甜度與蔗糖相當(dāng)，價(jià)格是蔗糖的6～7倍，味質(zhì)好，安全性好，代謝不需胰島素參與。用量大，成本高。 6 包衣劑 薄膜包衣技術(shù)已廣泛用于片劑，近年來(lái)也用于中藥顆粒劑，其優(yōu)點(diǎn)主要有：⑴能明顯提高抗?jié)裥?；⑵掩蓋苦味或不良口感；⑶對(duì)胃有較強(qiáng)刺激性或在胃中易被破壞的藥物可包腸溶衣，制成吞服型顆粒劑，避免了藥物的副作用，并提高療效。 HPMC、PEG、丙烯酸樹(shù)脂等 板藍(lán)根沖劑用胃溶丙烯酸樹(shù)脂包衣后，使其服藥體積小，劑量準(zhǔn)確且易于吞服；雙黃連顆粒用HPMC和PEG包衣后，掩蓋了苦味易于吞服，提高了穩(wěn)定性。