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喹諾酮類藥物研究與發(fā)展 201306031 凃紀(jì)強(qiáng) 摘要 喹諾酮類藥物是近年來(lái)迅速發(fā)展起來(lái)的抗菌藥物，具有抗菌譜廣、抗菌力強(qiáng)、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、給藥方便，與其它常用抗菌藥物無(wú)交叉耐藥性，合成方法生產(chǎn)、療效價(jià)格比高等優(yōu)勢(shì)，自上世紀(jì)60年代Lesher等發(fā)現(xiàn)1-乙基-1.4-二氫-7-氯-4-氧代喹啉-3-羧酸（萘啶酸）有抗菌作用后，迄今為止，通過(guò)對(duì)萘啶酸進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)的修飾，目前應(yīng)用于臨床的喹諾酮類藥物已有幾十種。近十年來(lái)，喹諾酮類藥物迅速發(fā)展并廣泛應(yīng)用于臨床，因而愈來(lái)愈受到各國(guó)的重視，成為競(jìng)相生產(chǎn)和應(yīng)用的熱點(diǎn)藥品。 喹諾酮類抗菌藥是一類化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，抗菌作用原理相似，抗菌譜相近的合成抗菌藥。這類藥的共同特點(diǎn)是抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，體內(nèi)分布廣，血漿半衰期較長(zhǎng)，不良反應(yīng)較少且輕。但隨著醫(yī)藥科技的迅速發(fā)展，喹諾酮類藥物新品種、新制劑大量涌現(xiàn)并進(jìn)入臨床，所引起的不良反應(yīng)及禁忌證亦增多，在充分發(fā)揮這些藥物的治療作用同時(shí)，又要防止藥源性疾病的發(fā)生。 一、 前言 喹諾酮類(QNS)藥物是指人工合成的含有42喹酮母核的一類抗菌藥物,是近年來(lái)迅速發(fā)展起來(lái)的抗菌藥物。具有抗菌譜廣、抗菌力強(qiáng)、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、給藥方便,與其它常用抗菌藥物無(wú)交叉耐藥性以及價(jià)格便宜等特點(diǎn),愈來(lái)愈受到各國(guó)的重視,在臨床上的應(yīng)用越來(lái)越加廣泛。但是不容忽視的是該類藥物所引起的不良反應(yīng)及禁忌證亦多,臨床醫(yī)務(wù)人員必須熟悉這些藥物,既可充分發(fā)揮這些藥物的治療作用,又可防止藥源性疾病的發(fā)生。 喹諾酮類抗菌藥是合成抗菌藥，目前廣泛用于治療尿路感染、呼吸道感染、腹腔感染等感染性疾病。據(jù)報(bào)道，喹諾酮類抗菌藥的銷售額僅次于β－內(nèi)酰胺類抗生素，在抗菌藥物的銷售額中占第2位。近20年來(lái)，喹諾酮類抗菌藥不斷有新品種問(wèn)世，是研發(fā)得最快的一類抗菌藥物。新一代喹諾酮類抗菌藥在作用機(jī)制、抗菌活性及藥動(dòng)學(xué)特性等方面均與環(huán)丙沙星等品種有不同之處，其臨床應(yīng)用的適應(yīng)證也較老品種有所擴(kuò)大。近年來(lái)迅速發(fā)展的喹諾酮類抗菌藥物是一類人工合成的抗菌藥，具有抗菌譜廣、抗菌力強(qiáng)、口服吸收好，組織濃度高、與其他抗菌藥物無(wú)交叉耐藥性、不良反應(yīng)少等特點(diǎn)，已成為臨床細(xì)菌感染性疾病的常用藥物。 　　1962年，美國(guó)Sterling-winthrop研究所發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)含有4-喹諾酮母核的藥物——萘啶酸，以其與其他抗菌藥物不同的作用特點(diǎn)，開(kāi)辟了抗菌藥物研究和使用的新途徑。40多年來(lái)，國(guó)內(nèi)外對(duì)喹諾酮類藥物的結(jié)構(gòu)不斷進(jìn)行修飾，并對(duì)其含氟集團(tuán)加以變革，陸續(xù)開(kāi)發(fā)出多種新藥物投入臨床使用。該類藥物的抗菌譜逐漸拓寬，從單一抗革蘭陰性菌的窄菌譜，發(fā)展到抗革蘭陽(yáng)性菌、厭氧菌、分支桿菌、軍團(tuán)菌、支原體和衣原體的廣譜抗菌藥。 二、喹諾酮類藥物的研究 1、作用機(jī)制：早已確認(rèn)喹諾酮類藥物的作用靶位是DNA促旋酶。拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ也是喹諾酮類藥物的作用靶位。 在革蘭陽(yáng)性菌中,主要作用靶位是拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ,而在革蘭陰性菌中主要作用靶位是DNA促旋酶。人體細(xì)胞缺乏這些靶體酶,因此喹諾酮類藥物對(duì)細(xì)菌細(xì)胞具有選擇性。DNA促旋酶和拓?fù)洚惷涪舳际羌?xì)菌生長(zhǎng)所必需的酶,其中任一種酶受到抑制都將使細(xì)胞生長(zhǎng)被抑制,最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。喹諾酮類藥物的作用機(jī)制正是通過(guò)與DNA、DNA促旋酶或拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ發(fā)生交互作用形成三元復(fù)合物,藥物的這種作用誘導(dǎo)DNA和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ發(fā)生構(gòu)型改變,從而導(dǎo)致這種酶對(duì)DNA不能發(fā)揮正常的功能,最后導(dǎo)致DNA降解及菌體死亡。 喹諾酮類藥物的抗菌機(jī)制主要是抑制細(xì)菌體內(nèi)的DNA回旋酶（又稱拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ）的活性，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。DNA回旋酶分別由兩個(gè)GyrA和GyrB亞基組成的四聚體，它的作用是在水解ATP的同時(shí)能使松弛態(tài)環(huán)狀DNA轉(zhuǎn)變?yōu)樨?fù)超螺旋DNA。但莫西沙星與其他喹諾酮類藥物不同的是，它在抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的活性的同時(shí)，還能抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ，拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ是分別由兩個(gè)ParC、ParE亞基組成的四聚體，它在DNA復(fù)制后期姊妹染色體的分離過(guò)程中促進(jìn)DNA雙鏈的解螺旋。喹諾酮類藥物與DNA、酶組成三聚體絡(luò)合物以抑制細(xì)菌DNA的合成，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。DNA回旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ是細(xì)菌體內(nèi)最基本的酶，在所有細(xì)菌中都呈高度表達(dá)狀態(tài)，在這種條件下，通過(guò)對(duì)喹諾酮類藥物進(jìn)行不同的修飾，可以對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌及不典型病原菌均有一定的抗菌活性。不同亞基決定了藥物具有不同的抗菌靶點(diǎn)、與酶的結(jié)合力，萘啶酸主鏈結(jié)構(gòu)上特定的亞基決定了特定的抗菌活性。 2、　分類： 2.1、學(xué)結(jié)構(gòu)分類方法：從化學(xué)結(jié)構(gòu)看,喹諾酮類藥物大體分為奈啶酸類(奈啶酸) 、吡啶并嘧啶酸類(吡哌酸) 、喹啉酸類(環(huán)丙沙星)和噌啉酸類(西諾沙星)等4大類。 2.2、傳統(tǒng)分類方法：喹諾酮類藥物按其研究的先后及抗菌性能的不同可分為一、二、三代。第三代喹諾酮類由于其結(jié)構(gòu)上在奈啶環(huán)的6位處引入了氟原子,在7位上都連有哌嗪環(huán),因而統(tǒng)稱氟喹諾酮類。 2.3、新分類方法、由于傳統(tǒng)的分類方法明顯過(guò)時(shí)且臨床意義不大,目前已被以下新的分類方法所代替。第一代:奈啶酸、吡哌酸及西諾沙星作用于革蘭陰性菌(假單胞菌除外) ,臨床適用于非復(fù)雜性尿道感染。第二代:諾氟沙星、洛美沙星、依諾沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星作用于革蘭陰性菌(包括假單胞菌) 、某些革蘭陽(yáng)性細(xì)菌(包括金黃色葡萄球菌但不包括肺炎鏈球菌)和某些非典型病原體。臨床適應(yīng)于治療非復(fù)雜性和復(fù)雜性尿道感染和腎盂腎炎、皮膚和軟組織感染。第三代:左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星及莫西沙星,其作用是在第二代基礎(chǔ)上擴(kuò)大了對(duì)革蘭陽(yáng)性細(xì)菌(對(duì)青霉素敏感和耐藥的肺炎鏈球菌)非典型病原體的抗菌譜和抗菌活性。臨床應(yīng)用于慢性支氣管炎急性發(fā)作及社區(qū)獲得性肺炎。第四代:曲伐沙星是在第三代基礎(chǔ)上增加了抗厭氧菌的作用。臨床應(yīng)用同第一、二、三代(復(fù)雜性尿道感染和腎盂腎炎除外) ,增加了腹腔感染、院內(nèi)肺炎和骨盆感染。 3、藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)：喹諾酮類藥物呈現(xiàn)濃度依賴性的殺菌作用,尤其是當(dāng)其血清藥物濃度達(dá)到其最小抑制濃度的近30倍時(shí),這種殺菌活性最為顯著。但若藥物濃度更高,則不利于抑制RNA和蛋白質(zhì)合成,故殺菌作用反而會(huì)降低。喹諾酮類藥物口服吸收良好,生物利用度均在中至優(yōu)之間,口服給藥達(dá)到的血藥濃度可與靜脈內(nèi)注射用藥水平媲美。絕大多數(shù)喹諾酮類藥物經(jīng)腎排泄。然而司帕沙星、莫西沙星和曲伐沙星則通過(guò)肝臟排泄。為避免毒性,對(duì)有肝腎功能損害者,喹諾酮類藥物用藥劑量應(yīng)予調(diào)整。絕大多數(shù)喹諾酮類藥物不會(huì)因?yàn)橥瑫r(shí)進(jìn)食而致吸收降低。 4、耐藥性：氟喹諾酮類藥物廣泛應(yīng)用后已出現(xiàn)細(xì)菌耐藥性,其機(jī)制主要是染色體突變,不存在質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性。耐藥機(jī)制有三點(diǎn): ①細(xì)菌DNA促旋酶亞基A或拓?fù)洚悩?gòu)酶變異; ②細(xì)菌的細(xì)胞膜通透性下降使進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的藥物減少; ③藥物主動(dòng)外排導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)藥物濃度下降。3種機(jī)制同時(shí)并存且此類藥物作用機(jī)制大都相同,因此可出現(xiàn)交叉耐藥性。在克服耐藥性的研究中發(fā)現(xiàn): ①一些無(wú)氟喹諾酮類化合物具有良好抗菌作用,對(duì)喹諾酮耐藥的MRSA、炎鏈球菌、糞腸球菌亦有較強(qiáng)作用; ②22Pyridone類化合物是作用靶位不同的新DNA回旋酶抑制劑,對(duì)耐藥菌有較高的活性;③外排泵抑制劑,如喹諾酮外排泵抑制劑MC2207110能使左氧氟沙星抗銅綠假單胞菌活性增效8倍。 5、抗生素后效應(yīng)：機(jī)制尚不完全清楚,可能因抗生素造成細(xì)菌的非致死性損傷或藥物與靶位持續(xù)結(jié)合,使細(xì)菌恢復(fù)再生長(zhǎng)的時(shí)間延長(zhǎng)。喹諾酮類作用的靶酶是細(xì)菌的DNA回旋酶,藥物與回旋酶亞基A結(jié)合,抑制酶的切割與鏈接功能,阻止DNA的復(fù)制。藥物清除后,酶功能的恢復(fù)尚需一定時(shí)間,而呈現(xiàn)抗生素后效應(yīng)?？股睾蟠侔准?xì)胞效應(yīng)也是產(chǎn)生體內(nèi)抗生素后效應(yīng)的機(jī)制之一。研究發(fā)現(xiàn)喹諾酮類藥物對(duì)G +、G2菌均有明顯抗生素后效應(yīng),因此,設(shè)計(jì)臨床給藥方案時(shí)要適當(dāng)延長(zhǎng)給藥間隔,兩藥聯(lián)用后抗生素后效應(yīng)呈協(xié)同或相加性作用者,原則上應(yīng)減小藥物的單劑量。 6、合理應(yīng)用 由于喹諾酮類藥物研究開(kāi)發(fā)迅速,臨床應(yīng)用前景廣闊,合理應(yīng)用也顯得尤為重要。 6.1、預(yù)防用藥：抗菌藥物預(yù)防應(yīng)用的指征遠(yuǎn)較治療用藥為少,一般情況下,不主張預(yù)防用藥。與現(xiàn)癥傷寒、菌痢等疾病有非常密切接觸者，可足量、短程用藥,有感染可能的手術(shù),又無(wú)其他藥物可選擇者亦可考慮應(yīng)用。免疫功能低下(特別是低白細(xì)胞患者) 、預(yù)防旅行腹瀉，尤其是老年人可選用氟喹諾酮類藥物,且注意掌握合適的劑量與療程,防止誘發(fā)耐藥性的產(chǎn)生。 6.2、關(guān)于喹諾酮類在治療結(jié)核病中的應(yīng)用　常規(guī)抗結(jié)核藥物產(chǎn)生耐藥后,或發(fā)生多重耐藥結(jié)核分枝桿菌感染,可考慮用目前抗結(jié)核分枝桿菌活性最強(qiáng)的司帕沙星與其他抗結(jié)核藥聯(lián)合治療。非典型結(jié)核桿菌以及耐原抗結(jié)核藥物者可選用新的氟喹諾酮類藥物,不宜普遍以這類藥治療結(jié)核病。 6.3、喹諾酮類藥物與抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用 喹諾酮類藥物與其他抗菌藥物聯(lián)合使用目的在于發(fā)揮抗菌藥物的協(xié)同作用，增強(qiáng)療效，延遲或減少耐藥菌的出現(xiàn)，對(duì)混合感染或不能作細(xì)菌學(xué)診斷的患者，可擴(kuò)大抗菌范圍，還可減少個(gè)別藥量及不良反應(yīng)。聯(lián)合使用的注意事項(xiàng)：(1)繁殖期殺菌劑，葡萄糖酸依諾沙星等抗菌藥物是通過(guò)作用于DNA螺旋酶的A亞單位抑制DNA的合成和復(fù)制導(dǎo)致細(xì)菌死亡。又如&-內(nèi)酰胺類；(2)為靜止殺菌劑，如，氨基甙類，多粘菌素類等，它們對(duì)靜止期，繁殖期等細(xì)菌都有殺菌作用；(3)為速效抑菌劑，如四環(huán)素類，氯霉素類與大環(huán)內(nèi)酯類等；(4)為慢性抑菌劑如黃胺藥?？共【幬锏穆?lián)合使用?？色@得無(wú)關(guān)，相加，協(xié)同和拮抗四種效果。一類與二類合用?？色@得增強(qiáng)作用，如青霉素與沙星類藥物或慶大霉素合用治療腸球菌心內(nèi)膜炎，由于青霉素造成細(xì)菌細(xì)胞壁的缺損而利于沙星類藥物發(fā)揮作用而增強(qiáng)療效，或慶大霉素等氨基甙類進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)作用。三類因可快速抑制細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)合成，使細(xì)菌處于靜止?fàn)顟B(tài)，致使作用于細(xì)菌繁殖期的一類殺菌劑作用減弱而出現(xiàn)拮抗作用，如青霉素類抗菌藥與氯霉素或四環(huán)素類的合用。四類抑菌藥可與一類合用，不會(huì)影響一類殺菌劑的抗菌作用，可能有時(shí)還能產(chǎn)生相加作用，如青霉素與黃胺藥合用治療流行性感冒等可提高療效。三類與二類合用可取得相加或增強(qiáng)作用。三類與四類合用則產(chǎn)生相加作用。 總之，我們應(yīng)盡可能減少抗菌藥物的聯(lián)合使用，如實(shí)在需要臨床抗菌素藥物的配伍時(shí)應(yīng)加強(qiáng)對(duì)各種不良反應(yīng)的防范。轉(zhuǎn)貼于 中國(guó) 6.4　相互作用及注意事項(xiàng)　 喹諾酮類藥物不能在生理鹽水或其他含氯離子的溶劑中使用。第四代喹諾酮類藥物不宜與Ia類及Ⅲ類心率失常藥和可延長(zhǎng)QTc間期的藥物如西沙比利、紅霉素、三環(huán)抗抑郁藥合用。喹諾酮類藥物可抑制茶堿類、咖啡因、華法林等藥物在肝臟中的代謝,使它們的血藥濃度增高而引起不良反應(yīng)。依諾沙星的抑制作用最強(qiáng),其次是環(huán)丙沙星、培氟沙星,氧氟沙星的抑制作用不明顯。若喹諾酮類必須與上述藥物同時(shí)使用時(shí),選擇抑制作用較小者,并監(jiān)測(cè)茶堿等藥物的血藥濃度和凝血酶原時(shí)間。糖尿病患者在服用喹諾酮類藥物的同時(shí)并用口服降糖藥或胰島素,通常會(huì)引起高血糖或低血糖等血糖紊亂癥,因此,在治療期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)糖尿病患者的血糖變化。 堿性藥物、抗膽堿藥、H2受體阻滯劑均可降低胃液少喹諾酮類藥物在尿中的溶解度,當(dāng)尿液pH在7以上易發(fā)生結(jié)晶尿和腎毒性,為防止結(jié)晶尿,每日進(jìn)水量應(yīng)在1200 ml以上。該類藥物除司帕沙星外,對(duì)葡萄球菌等革蘭陽(yáng)性菌僅具有中度抗菌活性,因此除了司帕沙星外,該類藥物一般不宜作為治療革蘭陽(yáng)性菌的經(jīng)驗(yàn)用藥;喹諾酮類藥物可滲透乳汁,對(duì)幼年動(dòng)物的軟骨有損害作用,不宜用于孕婦、幼兒及哺乳期婦女;不宜用于既往有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者,尤其是有癲癇史的患者,不宜與非甾體抗炎藥物合用,因其能提高興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用,甚至引起驚厥;肝腎功能不全者應(yīng)用此藥時(shí)應(yīng)酌情調(diào)整劑量。不宜與含鎂和鋁鹽的抗酸劑和非皮質(zhì)激素類抗炎劑合用。因?yàn)榭顾釀┛捎绊懣诜Z酮類藥物的吸收,而非皮質(zhì)激素類抗炎劑可加重喹諾酮類藥物興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng),甚至引起驚厥的副作用。傷寒患者在一般補(bǔ)液、退熱的同時(shí)加用洛美沙星膠囊,方便、安全、有效、經(jīng)濟(jì)。 7、不良反應(yīng)：喹諾酮類抗菌藥物主要臨床不良反應(yīng)為腹瀉、皮疹、惡心、嘔吐，實(shí)驗(yàn)室檢查可見(jiàn)ALT、AST、ALP、r-GTP升高，嗜酸性粒細(xì)胞增加。 1、急性腎功能衰竭；可能會(huì)引起急性腎功能功能衰竭。 2、肝功能異常、黃疽。 3、偽膜性腸炎：可發(fā)生伴有血便的嚴(yán)重的腸炎。如果出現(xiàn)腹痛或頻繁的腹瀉，應(yīng)立即停藥并采取相應(yīng)的防治措施處理。 4、粒細(xì)胞減少、血小板減少癥。 5、橫紋肌溶解：如果出現(xiàn)肌痛、虛弱、磷酸肌酸激酶（CPK）升高、血或尿中的肌球素升高，應(yīng)立即停藥。橫紋肌溶解也可導(dǎo)致急性腎功能衰竭。 6、休克、過(guò)敏反應(yīng)，若出現(xiàn)呼吸困難、水腫、紅斑等任何異常，應(yīng)停止給藥，并采取適當(dāng)處理措施。 7、跟腱炎、肌腱斷裂。給藥期間應(yīng)密切觀察，如出現(xiàn)上述不良反應(yīng)，應(yīng)立即停藥，并采取相應(yīng)的處理措施。 三、喹諾酮類藥物的發(fā)展 1962年，美國(guó)Sterling-winthrop研究所發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)含有4-喹諾酮母核的藥物——萘啶酸，以其與其他抗菌藥物不同的作用特點(diǎn)，開(kāi)辟了抗菌藥物研究和使用的新途徑。此后的30多年來(lái)，國(guó)內(nèi)外科學(xué)家對(duì)喹諾酮類藥物的結(jié)構(gòu)不斷進(jìn)行修飾，并對(duì)其含氟集團(tuán)加以變革，致力于全合成抗菌藥的研究，開(kāi)發(fā)出十多種最常用的喹諾酮類藥物，其中一些的抗菌作用完全可與半合成頭孢菌素媲美。從抗菌活性角度，喹諾酮類藥可以分為4類：①抗革蘭氏陰性菌藥物如吡咯酸，其抗菌譜窄，易形成耐藥性。作用時(shí)間短，中樞副作用大，現(xiàn)已淘汰;②抗革蘭氏陽(yáng)性菌藥物如西諾沙星，吡哌酸，其中一些對(duì)尿路及腸道感染也有作用，副作用少，在體內(nèi)較穩(wěn)定。藥物以原形從尿中排出③抗革蘭氏陽(yáng)性與陰性菌藥物并對(duì)支原體、衣原體、軍團(tuán)菌及分支菌都有作用。也稱為氟喹諾酮類藥，如諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、氟羅沙星、加替沙星等。吸收、分布、代謝狀況均佳，是當(dāng)前最常用的喹諾酮類合成抗菌藥;④莫西沙星類。此類喹諾酮類藥物加強(qiáng)第3類藥物抗支原體、衣原體、軍團(tuán)菌的活性。對(duì)厭氧菌也顯示較強(qiáng)的活性，且不易產(chǎn)生耐藥性，已成為很多重度感染的首選藥物。 喹諾酮類抗菌藥發(fā)展至今已經(jīng)有40余年。第1代喹諾酮類抗菌藥為萘啶酸，抗菌譜較窄，僅對(duì)大腸埃希菌、變形桿菌屬、沙門(mén)菌屬和志賀菌屬的部分菌株有抗菌活性，且作用較弱，目前臨床已很少應(yīng)用。第2代喹諾酮類抗菌藥為吡哌酸，對(duì)沙門(mén)菌屬、志賀菌屬等腸桿菌科細(xì)菌的抗菌活性較萘啶酸強(qiáng)。 1979年，合成了第1個(gè)氟喹諾酮類抗菌藥——諾氟沙星，此后又相繼合成一系列含氟喹諾酮類衍生物，如環(huán)丙沙星、氧氟沙星、培氟沙星等，統(tǒng)稱為氟喹諾酮類，屬于第3代喹諾酮類抗菌藥，其所有品種對(duì)肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬、變形桿菌屬、沙門(mén)菌屬及志賀菌屬等腸桿菌科細(xì)菌均具有強(qiáng)大的抗菌活性。流感嗜血桿菌對(duì)氟喹諾酮類抗菌藥高度敏感。氟喹諾酮類抗菌藥對(duì)不動(dòng)桿菌屬和銅綠假單胞菌等的抗菌作用較腸桿菌科細(xì)菌為差。氟喹諾酮類抗菌藥中，以環(huán)丙沙星對(duì)革蘭陰性桿菌的體外抗菌活性最高，左氧氟沙星、氧氟沙星與之相仿或略低，諾氟沙星、依諾沙星、培氟沙星的抗菌活性較低。氟喹諾酮類抗菌藥對(duì)甲氧西林敏感葡萄球菌屬均具有良好的抗菌作用，但對(duì)鏈球菌屬的抗菌活性明顯較差。奈瑟菌屬、卡他莫拉菌對(duì)氟喹諾酮類抗菌藥多呈現(xiàn)敏感。脆弱擬桿菌等厭氧菌多數(shù)對(duì)喹諾酮類耐藥。氟喹諾酮類抗菌藥，對(duì)嗜肺軍團(tuán)菌、支原體屬、衣原體屬等具有抗菌的作用，對(duì)結(jié)核分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌、偶然分枝桿菌和部分龜分枝桿菌亦有抗菌作用，對(duì)鳥(niǎo)分枝桿菌復(fù)合群則基本無(wú)作用。 近年來(lái)上市的主要品種有加替沙星、莫昔沙星、吉米沙星等，被稱為“新喹諾酮類”或第4代喹諾酮類抗菌藥。在抗菌活性方面，新喹諾酮類抗菌藥具有以下特點(diǎn)：（1）對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌的作用增強(qiáng)，特別是對(duì)肺炎鏈球菌等鏈球菌屬具有良好的抗菌活性；（2）對(duì)肺炎支原體、肺炎衣原體等非典型病原體的作用增強(qiáng)；（3）加替沙星、莫昔沙星等對(duì)脆弱擬桿菌等厭氧菌的抗菌活性增強(qiáng)；（4）莫昔沙星對(duì)不動(dòng)桿菌屬等部分葡萄糖非發(fā)酵菌的活性也略有增強(qiáng)。 喹諾酮類藥物根據(jù)研制時(shí)間的先后及性能分為第一、二、三、四代喹諾酮類藥物。第一代喹諾酮類藥物：于20世紀(jì)60年代初應(yīng)用于臨床，主要代表藥物有萘啶酸、惡喹酸、吡咯酸等，只對(duì)大腸桿菌、痢疾桿菌、克雷伯桿菌、小部分變形桿菌有抗菌作用，主要應(yīng)用于腸道感染，因臨床療效不佳目前已基本停用。第二代喹諾酮類藥物：于20世紀(jì)60年代末至70年代末應(yīng)用于臨床，主要代表藥物有奧索利酸、西諾沙星、吡哌酸、吡咯米酸等。在抗菌譜方面較前有所擴(kuò)大，在第一代抗菌譜的基礎(chǔ)上，又增加了對(duì)腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌、綠膿桿菌、沙雷桿菌的抗菌作用，主要應(yīng)用于泌尿系、腸道感染。目前已基本被淘汰。繼第二代喹諾酮類藥物后，研究人員認(rèn)識(shí)到對(duì)萘啶酸第六、七、八位C原子進(jìn)行修飾可以明顯增強(qiáng)喹諾酮類藥物的抗菌活性。第三代喹諾酮類藥物：20世紀(jì)80年代大量開(kāi)發(fā)研制出來(lái)并廣泛應(yīng)用于臨床，進(jìn)入了喹諾酮類藥物的快速發(fā)展時(shí)期。代表產(chǎn)品有諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星。因在第6或8位C位置上引入氟基團(tuán)（又稱為氟喹諾酮），增加了藥物的脂溶性、有效生物利用度，抗菌譜較前明顯增寬，抗菌活性增強(qiáng)，廣泛應(yīng)用于泌尿系、呼吸道、口腔、腸道等多個(gè)系統(tǒng)的感染，迄今仍在臨床上廣泛應(yīng)用，主要的優(yōu)點(diǎn)是對(duì)革蘭陰性菌具有高效的抗菌活性，其綜合臨床療效，已經(jīng)超過(guò)了青霉素族，達(dá)到了第一代、 第二代、第三代頭孢菌素的效果。同時(shí)對(duì)不典型病原菌、克魯斯錐蟲(chóng)病、結(jié)核菌、淋球菌等都有一定的抗菌活性。JanetE．Stout通過(guò)對(duì)喹諾酮類藥物和紅霉素細(xì)胞內(nèi)治療軍團(tuán)菌肺炎的研究中發(fā)現(xiàn)，喹諾酮類藥物的抗軍團(tuán)菌活性優(yōu)于紅霉素。缺點(diǎn)是對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的抗菌效力相對(duì)較差，抗菌譜不能覆蓋厭氧菌。 第四代喹諾酮類藥物：是最新的一代，于20世紀(jì)90年代正式進(jìn)入臨床，主要的代表藥物有莫西沙星、加替沙星、曲伐沙星等。與第三代相比除保持了原6位氟取代基的結(jié)構(gòu)以外，更于第5位或者8位引入氨基或甲基及甲氧基。除了保持了喹諾酮類藥物原有的抗菌特性外，又增加了對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、厭氧菌的抗菌活性?？蓱?yīng)用于全身各系統(tǒng)的感染，其中莫西沙星因半衰期長(zhǎng)，組織穿透性強(qiáng)，在肺、支氣管黏膜中濃度高，尤其對(duì)呼吸系統(tǒng)臨床效果顯著，被稱為“呼吸喹諾酮類藥物” 。莫西沙星和曲伐沙星對(duì)肺炎鏈球菌的抗菌活性最大，且對(duì)耐青霉素肺炎鏈球菌有明顯的抗菌作用。因其抗菌譜的進(jìn)一步增寬，現(xiàn)已大量應(yīng)用于臨床。2000年RafaelGozalbes等研究24種喹諾酮類藥物對(duì)鼠弓形蟲(chóng)的抗菌作用，其中20種喹諾酮類藥物均有明顯的抗菌作用，其中以曲伐沙星、格帕沙星、加替沙星、莫西沙星等第四代的療效最明顯。 研究展望 近年來(lái)新的喹諾酮類藥物不斷涌現(xiàn)，在臨床上應(yīng)用中研究發(fā)現(xiàn)了很多新的問(wèn)題如甲磺酸帕珠沙星,在臨床應(yīng)用中療效很好，而格帕沙星因?yàn)槠鋰?yán)重的不良反應(yīng)而被撤市。 經(jīng)過(guò)近幾年的研究發(fā)現(xiàn)氟喹諾酮衍生物在離體中對(duì)K一562、NCL2H226等多種腫瘤細(xì)胞系有效。其中,氟喹諾酮衍生物A284441雖然對(duì)正常骨髓細(xì)胞也有抑制作用,但對(duì)白血病細(xì)胞的選擇性比正常骨髓細(xì)胞高。喹諾酮類化合物能選擇性地抑制細(xì)菌的DNA 旋轉(zhuǎn)酶(DNAgy2rase) ,該酶為DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的一種。近年開(kāi)發(fā)的抗癌藥中作用于該酶的有VP216、VM226,對(duì)實(shí)體瘤顯示了良好的抗癌作用。這些結(jié)果提示喹諾酮類化合物經(jīng)改構(gòu)可能具有強(qiáng)大的抗腫瘤作用,可開(kāi)發(fā)成抗癌藥物。相信在不久的將來(lái),喹諾酮類藥物會(huì)成為抗腫瘤藥物之一。 四、小結(jié) 本文版權(quán)中國(guó)醫(yī)藥聯(lián)盟www.chinamsr.com 為了合理使用喹諾酮類抗菌藥物，首先應(yīng)了解患者病情，作必要的檢查，從而作出正確的臨床診斷，尤其是感染疾病病原診斷；選擇對(duì)病原菌敏感的藥物，用藥前詳細(xì)了解患者過(guò)敏史、不良反應(yīng)史；熟悉所選藥物的抗菌譜及抗菌特點(diǎn)、Cmax／MIC比值，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，選擇合適的給藥途徑，制定正確的治療方案，盡可能避免不必要的合并用藥，杜絕不良的藥物相互作用；采用抗菌藥物循環(huán)給藥減少細(xì)菌耐藥；對(duì)特殊人群，以及肝腎功能不良患者多加注意；同時(shí)應(yīng)用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的成果，做到既安全有效又合理經(jīng)濟(jì)使用抗菌藥物。 今后，喹諾酮類藥物的研究可望在以下幾方面出現(xiàn)突破性進(jìn)展：①增強(qiáng)藥物抗革蘭氏陽(yáng)性菌的活性；②降低藥物的毒副作用；③改善和解決藥物的耐藥性問(wèn)題；④開(kāi)發(fā)抗癌、抗病毒以及治療心血管等疾病的藥物。